普罗布考的最新应用研究

洪绍彩 综述 赵水平 审校

普罗布考（probucol,又名丙丁酚）是1977年首先在美国上市的调血脂药，其化学结构与已知的调血脂药结构类型均不同。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇（HDL）而淡出市场。经过二十多年的临床研究，人们发现，普罗布考虽然降低了HDL，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反，普罗布考显示了强大的抗动脉粥样硬化作用。除此之外，普罗布考还具有强大的抗氧化，抗衰老、防治血管成形术后再狭窄等作用。普罗布考再次吸引了众多临床医师的眼光。现就其应用方面的研究进展作一综述。
一、 在心血管疾病方面的应用：
1．降血脂，消除跟腱和皮肤黄瘤[1]：普罗布考降脂作用确切，对家族性高胆固醇血症有特效。短期用药（小于3个月）降低总胆固醇10%-20%，降低LDL-C10%-20%，长期用药可降低总胆固醇20%-25%，降低HDL-C约30%。由于降低了HDL致使普罗布考自1997年上市后长时间未受重视。在普罗布考与普伐他汀消除黄瘤的比较研究中发现[2]，普罗布考治疗1年后，除血脂明显降低外，36例病人中有13例患者黄瘤消退，而普伐他汀治疗组中仅有1例消退。并且对那些HDL明显降低的患者，黄瘤的消退也更明显，这一发现使爱美的高脂血症患者喜不自禁。提示普罗布考有可能通过减低HDL的颗粒大小而显著消除黄瘤，HDL的降低并没有影响其临床疗效的发挥。
2． 防治PTCA后再狭窄：1997年Tardif等在新英格兰杂志上发表了著名的MVP试验[3]。这是一个随机、双盲、安慰剂对照的设计，327名冠脉狭窄患者分为安慰剂组、普罗布考组、复合维生素组和普罗布考+复合维生素组，PTCA术前先治疗1月，之后进行PTCA手术，术后继续治疗6月，最后通过定量冠脉造影、血管内超声和临床终点事件来评价PTCA术后普罗布考防治冠脉再狭窄的作用，该研究有力的证明：普罗布考有效防治PTCA术后再狭窄。此后大量的临床试验[4，5]均证明了这一作用，从而奠定了普罗布考在预防PTCA术后再狭窄的药物领导地位。正如美国心脏学会执行委员会主席Libby所说的，MVP研究非常令人鼓舞，因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计良好的临床试验。这一惊人的研究成果除了本身实际应用价值，更引起了有关PTCA再狭窄机制研究的挑战性问题。
3．抗动脉粥样硬化，预防冠心病：早在1980年Tedeschi等[6]就对1133名患者进行了普罗布考用药后的安全性和有效性以及对冠心病发病率和死亡率的影响的研究，经过9年的追踪观察发现，胆固醇明显下降，但不管进入试验前有无冠心病史，普罗布考治疗后冠心病发病率没有增加：无意外死亡，也无猝死或因冠脉事件的死亡。随后Miettinen等[7]进行了跨地区、多中心的研究，对3490例中年男性进行了多因子预防试验，经过5年的追踪观察发现，凡单用或合用普罗布考者，尽管其HDL降低，冠心病却很少发生。普罗布考降低HDL却能预防冠心病的事实说明，降低HDL并不总是有害，对HDL的抗动脉粥样硬化的作用还有待于进一步研究。普罗布考抗动脉粥样硬化的作用已得到临床医师的共识，并把它作为一线用药。
4．治疗心绞痛[8]：在对48名患有冠心病和心功能在II-III级的男性心绞痛患者的研究中发现，普罗布考通过有效地抑制自由基的脂质过氧化作用，使血液的脂质谱正常化，同时具有稳定红细胞和血小板的结构和功能的作用，明显地改善心绞痛的发作。这一作用可能主要与普罗布考促进红细胞的成熟，改善心肌的缺血缺氧有关。
5．延缓和治疗心力衰竭[9]：阿霉素是临床常用的抗肿瘤药物，但其对心脏有较大的毒性反应，可致心律失常、心肌病、心力衰竭。普罗布考通过抗氧化和降脂作用保护阿霉素所致的心肌病、心力衰竭已经得到几个实验的证明。对于其他原因如基因缺陷所致的心力衰竭也有效[12]。他汀类调脂药没有类似作用，考虑这一作用主要与其抗氧化作用有关。因此，普罗布考与阿霉素合用治疗肿瘤，可有效预防心力衰竭。
6．治疗肺动脉高压[10]：有研究通过皮下注射Monocrotaline的小鼠制造的肺动脉高压模型发现，普罗布考治疗20天后可通过防止平滑肌细胞的增生，抑制右心室的肥大，使右心室的收缩压明显降低，而中心静脉压无明显改变，从而减轻肺动脉压力，有效地抑制了肺动脉高压的进展。同时普罗布考有降脂和改善红细胞的功能，可降低肺动脉高压时血液的高凝状态。
7．提高急性心肌梗死后的生存率：普罗布考除通过抗氧化和降脂作用保护阿霉素所致的心肌病、心力衰竭外[9]，在急性心肌梗死后的小鼠动物模型上发现，普罗布考通过减轻心肌纤维化，缓解氧化应激和降低炎症因子如IL-1和IL-6的表达等多种作用改善左心室的结构和收缩功能，提高急性心肌梗死后的生存率[11]，与对照组比较为87.9% vs 50.6% 。
普罗布考在降低胆固醇方面稍差于他汀类，但在消除黄瘤和防治PTCA术后再狭窄的作用是其他调血脂药不可比拟的。他汀类除调脂作用外，还具有抗炎、抗血栓和稳定动脉粥样斑块等多种作用，因此，普罗布考与他汀类的联合应用很有可能是以后预防冠心病的一个用药方向。
二、在非心血管疾病方面的应用：
1．抗衰老，延长寿命[12]：Braun等通过对HDL的受体SR-BI和Apo E都敲除后的小鼠实验发现，尽管喂的是低脂饮食，这种小鼠也很快就出现与人的冠心病的相同病理改变如心肌梗死、心律失常和早死，平均寿命为6周。而同时喂具有降脂和抗氧化作用的普罗布考后发现，普罗布考可以逆转心脏的异常改变，可以防止早期冠心病和死亡，使小鼠的生命明显的延长达60周（平均36周）。普罗布考可延缓心力衰竭的发生，甚至在已经出现了冠心病的情况下也具有同样的效果。普罗布考治疗后可以调节基因敲除后小鼠的病理生理过程，为临床防治心血管疾病提供了新的思路。
2．治疗2型糖尿病，延缓糖尿病并发症的出现：研究采用SZ导致的2型糖尿病小鼠模型发现，普罗布考通过减轻氧化应激，抑制胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛素的生物合成，保护胰腺的功能。治疗10-16周后可以提高糖耐量[13]；普罗布考也可以通过调节血脂和抗氧化作用可以减少尿蛋白的排出，减少肾脏的肥大，阻止糖尿病肾病的进展[14]。
3．降低转氨酶，治疗脂肪肝：Merat等[15]采用随机、对照、双盲的研究方法，对30名经活检明确为非酒精性脂肪肝的患者研究发现，普罗布考0.5, Bid, 治疗6个月后发现，AST由治疗前的81.9U降低至36.2U，ALT由102.2U降低至 44.7U，P＜0.01，其中有9个患者肝功能全部恢复正常。进一步的研究发现[16]，即使是每天服用普罗布考0.5也可以达到降低转氨酶的效果。这一研究结果表明，普罗布考具有良好的降血脂和护肝的双重作用，让伴有转氨酶升高的高脂血症患者看到了希望。
4．治疗系统性硬化和减轻雷诺氏病的症状[17]：Dento等通过与尼氟地平对照的临床研究发现，普罗布考治疗12周后可明显减轻系统性硬化病、原发性和自身免疫性雷诺氏病的临床症状和发作的频率，作者认为是氧化的脂蛋白介导了血管的损伤，而普罗布考的抗氧化作用抑制了这一过程。这个研究结果为治疗这一类免疫性疾病提供了新的途径。
5．治疗不孕症[18]。哺乳类动物的雌性生育依赖于卵巢和卵巢外环境（如下丘脑-垂体-卵巢轴）。Miettinen等用敲除了HDL受体SR-BI的雌性小鼠模型研究了脂蛋白在生育中的作用，结果发现敲除SR-BI后HDL不正常，卵巢功能失调而导致不孕。而通过普罗布考治疗或激活ApoAI后可以纠正HDL结构和功能的异常，逆转了不孕。血脂异常导致动物不育的研究结果提示肝脏-卵巢轴也可能影响人类女性的生育。
6．.抗肿瘤：普罗布考和抗肿瘤药物阿霉素或5-氟尿嘧啶合用可以减少药物的副作用已经得到证实[9]。为进一步了解普罗布考是否具有抗肿瘤作用，Nishimura等[19]采用缺乏胸腺的小鼠模型，通过移植人类的头颈部鳞癌的细胞至这种小鼠模型发现，普罗布考通过防止新生血管的形成和诱导肿瘤细胞的凋亡，达到了抗肿瘤的目的。
7．放射保护作用[20]：恶性肿瘤患者往往需要放射治疗，而放射治疗可以导致严重的不良反应。有人通过动物实验发现，用11Gy的χ线照射肠黏膜，普罗布考通过不同途径（肠腔、静脉注射、胃管饲入和食物中加入）给药发现，普罗布考经静脉或直接胃饲给药可以起到放射保护的作用，使肠黏膜腺管的数量以及黏膜的厚度较对照组明显增多。但口服给药没有发现这一作用，具体机理未明。
普罗布考在非心血管疾病方面的应用更应引起我们的关注，尤其是在抗衰老、降低转氨酶、治疗不孕症和治疗免疫系统疾病方面的应用。普罗布考的抗氧化作用在治疗临床疾病中发挥了优势，也给临床医师在治疗类似疾病方面提供了新的思路。

  1. 今后的研究方向：

综上所述，普罗布考是降血脂药，兼有强大的抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用，不但可以广泛应用于心血管系统专科疾病的治疗，在与衰老、癌症、中风、免疫性疾病等相关系统疾病的治疗也具有强大的作用。但目前大部分研究多局限于动物实验或体外研究，由于种族差异，普罗布考对人体是否也具有同样的效果还有待于进一步的临床研究。普罗布考的作用机理独特，但至今对其代谢过程尚不明了。另外，对于普罗布考在降低HDL的同时具有抗动脉粥样硬化的机理也有待于深入研究。

参考文献：