第二节  发病机理

    富含甘油三酯的小肠性脂蛋白(乳糜微粒)残粒和肝性脂蛋白(VLDL)残粒主要是通过受体介导的过程从血循环中被清除。在这个过程中, Apo E起着关键的作用。当Apo E发生变异时如Apo E2, 就不能与肝脏脂蛋白受体进行正常结合, 因而引起患者体内的含Apo E的脂蛋白残粒聚积。Havel等首先观察到, 将从III型高脂蛋白血症患者体内分离出来的Apo E2与磷脂形成复合物, 这种复合被LDL受体摄取的速率明显减慢, 提示Apo E2被LDL认别存在缺陷。Wersgraber等进一步研究证实, III型高脂蛋白血症患者的Apo E2与LDL受体的亲和力仅有正常Apo E3的1-2%。同时, Gregg等也发现, Apo E2无论是在正常人或是在III型高脂蛋白血症病人体内, 其清除速率都明显延缓, 提示这种代谢障碍是由于配体的缺陷而不是因受体的缺陷所致。

    由于Apo E的变异, 凡含有Apo E的脂蛋白在体内的代谢都可能发生障碍。　人体内的乳糜微粒、VLDL 和 IDL都富含有Apo E, 所以这些种类的脂蛋白在体内代谢均可发生紊乱, 因而引起血浆中乳糜微粒、VLDL和IDL浓度升高。然而, 对于III型高脂蛋白血症患者的低LDL浓度(即较正常人群低)现象似乎不好解释。或许会有人认为, 由于Apo E2与LDL受体结合缺陷, 引起VLDL颗粒清除减少, 这可能使VLDL转化为LDL的比例增加。所以, III型高脂蛋白血症患者的血浆LDL浓度有可能因其生成增加而升高。然而, III型高脂蛋白血症患者的血浆LDL浓度不但没有升高, 反而明显低下。对于这一现象有两种可能的解释。其一是, 由于肝脏LDL受体摄取乳糜微粒和VLDL残粒障碍, 使肝细胞内的胆固醇含量减少, 游离胆固醇的含量亦下降, 因而反馈性引起细胞膜表的LDL受体上调(即LDL受体数目和活性增加), 肝脏摄取LDL的能力增加, 继而使血浆中LDL浓度降低。另一种解释是, 由于体内LDL的生成减少所致。已知体内的LDL是由肝脏合成的VLDL经酯解后生成的IDL转化而来, 这一过程中受许多因素的影响。Apo E可能是影响这一转化过程中很重要的因素。有实验表明, Apo E参与正常的VLDL酯解过程。虽然, 目前有关IDL转化成为LDL的过程尚不甚清楚, 但是有资料表明Apo E变异会使这种转化受到明显的影响。有人发现III型高脂蛋白血症患者的肝源性β-VLDL, 在正常Apo E3的作用下能转化为LDL, 而Apo E2则无这种作用。此外, 临床上观察到III型高脂蛋白血症患者的血浆LDL水平低下伴随有IDL水平显著升高, 也支持这后一种解释。