Utermann基于自已的临床遗传研究, 首先提出有关III型高脂蛋白血症发病的多因素假说。认为除了Apo E变异外, 尚需同时存在引起高脂血症的其它遗传缺陷, 他特别强调家族性混合型高脂血症异常基因的共同作用。这是因为Utermann曾观察到, 凡Apo E2E2个体并有III型高脂蛋白血症者, 其家庭成员中常出现其他类型的高脂蛋白血症; 相反, Apo E2E2个体不并有III型高脂蛋白血症者, 则其家庭成员中无任何类型高脂蛋白血症。在美国西雅图的一次研究结果也支持这一假说。该研究发现若Apo E2E2与家族性混合型高脂血症基因同时存在, 临床上表现为III型高脂蛋白血症, 而其他Apo E表型与家族性混合型高脂血症合并存在, 则仅表现为其他类型的高脂蛋白血症, 例如IIa、IIb 或IV型 高脂蛋白血症。

    某些环境因素与Apo E2E2合并存在, 亦可引起III型高脂蛋白血症。有人认为饮食可能是其中之一。某些疾病的存在, 可能与Apo E2E2共同引起III型高脂蛋白血症。例如, 甲状腺功能减退和糖尿病(或糖耐量异常)。其它内源性或外源性因素如年龄、性别、肥胖、饮洒等亦可诱发或加重Apo E2E2者的高脂血症。

    有关伴随III型高脂蛋白血症发生的代谢缺陷及其可能的机理说明如下:

    1. 血浆乳糜微粒残粒聚积   主要是由于Apo E变异, 使其经由受体介导摄取途径障碍; 此外, 饮食或激素作用亦可使体内LDL受体活性下调, 也可能起一定的影响。

    2. 血浆富含胆固醇的肝源性β-VLDL聚积  主要是由于Apo E变异, 使其经由受体介导摄取途径障碍; LDL受体活性下调; 肝脏合成VLDL或胆固醇过多; 由于脂蛋白脂酶与β-VLDL相互作用损伤或Apo E异常转化, 使肝源性β-VLDL转化为LDL障碍。

    3. 低血浆LDL水平  产要是由于VLDL和肝源性β-VLDL转化为LDL障碍所致; 另一种可能是因脂蛋白残核分解代谢碍引起肝细胞表面LDL受体上调, 造成LDL分解代谢加速。

    4. 血管病变加速  巨噬细胞摄取小肠性和肝脏性β-VLDL增强。

    影响肝脏摄取脂蛋白残核的另一因素是肝脏脂蛋白受体的绝对水平。肝脏LDL受体的活性容易受诸多因素的影响, 如饮食、药物、激素, 并有年龄依赖性。所以,这些影响肝脏LDL受体活性因素都可能影响III型高脂蛋白血症的发生。例如, 随着年龄的增加, LDL受体数目减少。因而, 临床上所见的III型高脂蛋白血症常在成年期出现。另外, III型高脂蛋白血症的男性患者远较女性患者患者为多, 而女性则多在绝经后发生本症, 提示雌激素可能影响III型高脂蛋白血症的发生。甲状腺功能减退症诱发或加重III型高脂蛋白症也与受体介导的脂蛋白摄取减少有关。已知饮食中胆固醇摄入量增加可引起LDL受体活性下调, 这也可能是饮食可诱发或加重III型高脂蛋白血症的原因。由此可见, 肝脏LDL受体的活性是影响小肠性和肝脏性β-VLDL聚积的关键性因素。