第四节?? 临床表现

第四节临床表现

现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率, 因为已报道的FDB病例绝大多数是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的(见表2-11-2)。在一般人群中FDB的发生率估计为1/500-1/700。

表2-11-2. 家族性载脂蛋白B100缺陷症研究对象特征及发生频率

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作者.年代研究对象国别突变频率

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1.Tybjarg-Hansen等家族性高胆固醇血症英国 3%(6/173)

1990 IIa型高脂蛋白血症英国 3%(3.91)

周围动脉疾病丹麦 2%(1/57)

2.Innerarity等正常人或中等度高胆固醇血症美国、加拿大 1%(11/1100)

1990 奥地利

3.Schuster等 IIa型高脂蛋白血症德国 3%(8/243)

1990

4.Talmud等家族性高胆固醇血症英国 3%(2/77)

1991

5.Corsini等高胆固醇血症意大利 1例病人

1991

6.Hoskiny等家族性高胆固醇血症奥大利亚 5% (2/37)

1991

7.Illingworth等 IIa型高脂蛋白血症美国 6%(22/350)

1992

8.Bersot等普查人群美国 0.08%(4/5160)

1993

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FDB患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH者相类同, 主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高(见表2-11-3)。

表2-11-3. 家族性载脂蛋白B100缺陷症先证者临床特征

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作者.年代先征者性别年龄总胆固醇* LDL-胆固醇* 共计受累者

(男/女) (岁) (mmol/L) (mmol/L)

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1.Tybjarg-Hansen等 10 5/5 40-71 9.6 7.6 28

1990 (71.-13.6) (5.5-9.0)

2.Innerarity等 11 6/5 34-68 8.0 5.9 41

1990 (6.0-10.1) (4.2-7.6)

3.Schuster等 8 4/4 23-60 9.1 7.1 18

1990 (5.9-11.6) (5.3-8.8)

4.Talmud等 2 2/0 49-55 9.2 7.7 2

1991 (7.6-10.1) (6.1-9.3)

5.Corsini等 1 1/0 10 7.5 - 9

1991

6.Hoskiny等 2 0/2 41-66 9.7 8.0 4

1991 (8.5-10.8) (6.9-9.1)

7.Illingworth等 22 7/15 5-66 8.5 6.4 33

1992 (6.3-10.9) (3.6-8.2)

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*为均值, 括符中为测定值范围。

根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论, 一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH患者。也就是说, 与FH相比较, FDB多引起中等度高胆固醇血症, 而较少伴有重度高胆固醇血症。例如, FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较, LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl), 而FH患者则高出4.7 mmol/L(181mg/dl)。纯合子FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl), 也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的, VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经Apo E作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以, FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20%LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢, 估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率则不相同。正常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含精氨酸)经由LDL受体代谢的速率正常, 而异常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢,因而引起血浆胆固醇水平升高。

FDB患者中, 血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%; 血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。然而, FDB者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和甘油三酯与Apo B100正常者相似。也就是说, FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的, 而FH者却有HDL-C水平轻度下降。FDB患者的血浆HDL-C、VLDL-C和甘油三酯水平正常, 支持其体内富含甘油三酯的脂蛋白代谢是正常的。但是, 也有人观察到, 与同一家族中的非FDB者相比较, FDB 患者的血浆甘油三酯水平较高, 而HDL-C水平较低。由于血浆甘油三酯主要是位于VLDL和VLDL残粒中, 这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的分解代谢速率低下。不过, 尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。

一般认为, 人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响。FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是, 目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中, Apo E多态性对血脂代谢有明显的影响。同样, ApoE多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异。但是, 对于Apo B100(Arg3500→GLn)突变携带者, Apo E多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反, 有人发现Apo E多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中Apo E的影响效应相反。在FDB个体间, E3/4者血浆胆固醇水平最低,而E3/2者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下, 因含E4的脂蛋白分解代谢增加,引起肝脏LDL受体下调, 继而肝脏摄取LDL减少, 而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB者, 这种生理性调节基础由于LDL与LDL 受体结合障而被削弱或不存在, 这可解释E4携带者患有FDB, 其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者。而Apo E2携带者患有FDB,由于Apo E2和Apo B100均与LDL受体结合障碍, 所以引起血浆胆固醇水平高于FDB的E3携带者。此外, 还发现FDB的E4携带者LDL中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB的E2携带者。

虽然, 男女FDB者在儿童或青少年时期, LDL-胆固醇水平已有明显升高, 但随着年龄的增长, 血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女性别差异。男性FDB者在60岁以后, 年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机理尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血压、吸烟、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用, 尚无有关资料报道。由于FDB者LDL受体正常, Lp(a)的表型似乎不可能与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。

FDB患者合并冠心病的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占三分之一。肌腱黄色瘤发现率38%, 脂质角膜弓28%, 颈动脉粥样硬化斑块48%。大多数FDB者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。