肾脏疾病
许多研究表明, 肾脏疾病时, 由于可引起体内部分调节因素的失调, 因而导致明显的脂质代谢紊乱。
一、肾病综合征 自从1917年首次认识肾病综合征可伴有脂质异常后, 人们普遍认为脂质代谢紊乱是该综合征的一个重要特点。Appel等报道认为, 在肾病综合征时, 高脂血症的发生率在70%以上。多数研究者发现, 肾病综合征患者血浆甘油三酯、总胆固醇、VLDL-C和LDL-C水平均可升高; 而HDL-C可以升高、正常或下降。但这些研究的多数均缺乏对照组, 因而结果的可靠性程度差。
有人对20例成人肾病综合征的配对研究显示, 血浆HDL-C在未治疗组降低, 在非类固醇激素治疗组正常, 而在类固醇激素治疗组则升高。另有研究表明, 肾病综合征患者血浆Ao AI水平显著降低, 而Apo B水平显著升高; 经类固醇激素治疗后, Apo AI恢复正常, Apo B水平有所下降, 但仍高于正常对照组。
一般认为, 肾病综合征的脂质代谢紊乱多数表现为II型高脂蛋白血症, 也可为IV或V型高脂蛋白血症。肾病综合征患者的血浆脂蛋白谱异常在疾病缓解期可持续存在或恢复正常, 易复发的病例有更高的总胆固醇浓度。肾脏组织学变化对于肾病综合征患者的血浆脂蛋白谱异常无显著影响。
早在1960年, Marsh等在大量动物实验的基础上, 针对肾病综合征的高脂血症提出了"肝脏过度合成脂蛋白"学说, 认为低蛋白血症剌激了肝脏过度合成脂蛋白,并超出了从尿中丢失的脂蛋白量, 从而引起血脂水平升高。以后的研究证实, 在肾病综合征患者体内存在明显的脂蛋白脂酶活性下降及LDL受体活性下降。有研究提示, 肾病综合征时的高脂血症由脂蛋白降解障碍和合成过多双重机制引起。当尿蛋白量少时, 以降解障碍为主, 而当尿蛋白量超过每天10克时, 则脂蛋白合成增多成为主要机制。
HDL的代谢不同于其他脂蛋白, 颗粒较小的HDL3在卵磷脂胆固醇酰基转换酶(LCAT)的参予下能转化为分子量较大的HDL2。在肾病综合征时, LCAT活性降低, 而使HDL2生成减少, 小分子HDL3从尿中排出增加, 导致低HDL-C血症。
二、慢性肾功能衰竭 高甘油三酯血症在慢性肾功能衰竭患者中很常见, 主要是由于血浆VLDL和IDL颗粒增加。尽管血浆总胆固醇水平多正常, 但HDL-C水平总是降低。这种血浆脂蛋白代谢紊乱不仅发生在慢性肾功能衰竭的终末期, 而且在肾小球滤过率降至正常的50%时已经出现。慢性肾功能衰竭患者的血脂代谢紊乱主要表现为IV型高脂蛋白血症。由于从尿毒症患者血浆中分离出来的VLDL类似于β-VLDL, 故有人认为慢性肾功能衰竭时也可能出现III型高脂蛋白血症。
慢性肾功能衰竭患者血浆载脂蛋白水平也可有明显的异常, 主要表现为: (1) Apo AIV升高, LDL颗粒中出现Apo AIV; (2) Apo B浓度升高, 在VLDL颗粒中出现Apo B48; (3) Apo CII浓度下降, Apo CII/Apo CII比例下降; (4) VLDL中Apo CIII富含涎酸; (5) LDL中出现Apo E。
由于非肾病综合征所致慢性肾功能衰竭患者常无低蛋白血症这一剌激因素, 且这类患者血浆脂蛋白脂酶和肝甘油三酯脂酶水平均下降,外源性甘油三酯清除减慢, VLDL转化为其他类脂蛋白的速度下降, 血浆中VLDL、LDL与HDL颗粒中甘油三酯含量会绝对或相对的增加。这些现象提示,慢性肾功能衰竭时最主要的致高脂血症因素是富含甘油三酯的脂蛋白降解减少或/和组织细胞对其摄取功能障碍, 其次是内源性脂蛋白合成增加。
有人测得慢性肾功能衰竭患者的血浆HDL-C浓度和HDL分解率均显著降低, 提示是由于肝或肠合成HDL减少所致低HDL-C血症。另有研究发现, 尿毒症患者HDL2-C/HDL3-C比值显著升高, 而HDL3-C浓度和肝甘油三酯酶活性降低,提示慢性肾功能衰竭患者体内的HDL2向HDL3转化受抑制。
三、急性肾功能衰竭 有关急性肾功能衰竭时血浆脂质代谢紊乱的研究报道不多。Druml的临床研究表明, 急性肾功能衰竭患者多在4天内出现血浆脂蛋白谱异常, 且不受残余肾功能、尿量及病程长短的影响。其基本的血浆脂质代谢紊乱的特点与慢性肾功能衰竭时相似, 即表现为IV型高脂蛋白血症。这类患者的血浆甘油三酯水平升高, 总胆固醇水平并不升高甚至降低, 而HDL-C水平则降低。急性肾功能衰竭患者的血浆载脂蛋白变化尚不清楚。
有人研究急性肾功能衰竭患者的血浆脂蛋白脂酶的活性, 发现较对照组低, 提示甘油三酯的分解代谢障碍可能是其产生高脂血症的原因。这类患者体内是否存在脂蛋白合成增多尚不清楚。有关这类患者的低HDL-C血症的机理也有待进一步的研究。
四、 其他 近年来已有较多的研究报道, 肾脏移植术后、持续性血液透析和腹膜透析患者的血浆脂蛋白代谢可出现严重的紊乱, 表现为高脂血症。糖尿病性肾病及高血压性肾病存在高脂血症也是普遍现象。有资料表明, 痕疮性肾炎患者的血脂水平多为正常。已有许多研究表明, 晚期肾功能衰竭和肾病综合症病人血浆Lp(a)水平明显增高。Berbagallo等人检测了四组受试者(即正常对照组、腹膜透析组、血液透析组和肾移植组)的血浆Lp(a)浓度,发现后三组受试者的血浆Lp(a)水平均高于正常对照者, 而腹膜透析组最高, 肾脏移植组次之。另有人观察到, 慢性肾功能不全的患者, 接受血液透析后, 血浆Lp(a)水平较正常对照组高3倍。Lp(a)中的特异性载脂蛋白即Apo (a)具有多态性, 受其等位基因所控制, 并影响着正常人群的血浆Lp(a)水平。在慢性肾衰时, Apo(a)的多态性也可能影响患者的血浆Lp(a)浓度。有研究表明, 在慢性肾衰患者中, Apo (a)的S3、S4频率明显高于正常对照组。
关于慢性肾衰病人血浆Lp(a)水平增高的机理仍然不清楚, 目前认为可能与肝脏合成Lp(a)增加有关。主要原因是血液中蛋白质丢失后, 特别是白蛋白减少时, 肝脏反应性合成Lp(a)增加。有人观察轻重程度不同的肾衰病人时, 发现血液中Lp(a)浓度与尿蛋白量呈正相关。
此外, 在慢性肾衰的治疗研究中发现, 各种治疗措施(包括透析治疗)对血浆Lp(a)浓度没有影响;血浆Lp(a)水平与血肌酐水平没有关系。这些研究结果提示 Lp(a)的增高一般发生在肾衰的早期, 而血浆Lp(a)水平增高可加速慢性肾衰的进展。然而, 晚期肾衰的病人在接受肾移植后, 伴有血浆Lp(a)水平明显回落, 并与肌酐清除率显著相关。由此可见肾移植后Lp(a)代谢的紊乱可得到明显的纠正。