高脂血症的病因及诊断 

    高脂血症(hyperlipidemia)是指血浆中胆固醇(cholesterol, C)或/和甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高。由于血浆中的C和TG是疏水分子, 不能直接在血液中被转运, 必须与血液中的蛋白质和其他类脂如磷脂一起组合成亲水性的球状巨分子复合物━━脂蛋白(lipoprotein)。所以, 高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)-C降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症(dyslipidemia), 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。但是, 由于高脂血症使用时间长且简明通俗, 所以仍然广泛沿用。

    高脂血症是一类较常见的疾病, 除少数是由于全身性疾病所致外(继发性高脂血症), 绝大多数是因遗传基因缺陷(或与环境因素相互作用)引起(原发性高脂血症)。为了便于理解, 下面将高胆固醇血症的病因和高甘油三酯血症的病因分别进行介绍。而实际上, 有些病因即可引起血浆胆固醇水平升高, 又可同时产生高甘油三酯血症。有关高脂血症的分类方法较多, 本节中将各种高脂血症的分类法都简要进行介绍。

第一节  高胆固醇血症的病因

一、临界高胆固醇血症的病因

    (一)、 基础血浆低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平高  如表2-7-1所示, 与各种属的动物相比, 人类的基础LDL-C水平较高。

      表2-7-1. 人类和动物基础LDL-C值

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      种类                LDL-C

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                    mmol/L         mg/dl

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      人类            2.33          90

      大鼠            0.52          20

      小白鼠          0.62          24

      豚鼠            0.73          28

      兔              0.65          25

      狗              0.34          13

      羊              0.62          24

      猪              1.35          52

      猴              1.08          42

      猩猩            1.19          46

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    这种较高的基础LDL-C是人类临界高胆固醇血症的主要原因之一。为什么人类的基础胆固醇会相对较高, 可能是由于人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓,肝内胆固醇含量升高, 继而抑制LDL受体活性。

    (二)、饮食胆固醇高   一般美国人每天摄入胆固醇量为400mg, 而低胆固醇人群的摄入量为200mg右左。胆固醇摄入量从每日200mg增加为400mg, 可升高血胆固醇0.13mmol/L(5mg/dl)。其机理可能与肝脏胆固醇含量增加, LDL受体合成减少有关。

    临床试验观察到在健康男性青年人, 每天饮食中胆固醇摄入量增加100mg, 可使血浆胆固醇水平增加0.038mmol/L(1.47mg/dl); 而在健康女性青年人中, 每天饮食胆固醇摄入增加100mg, 则可使血浆胆固醇水平上升0.073mmol/L(2.81mg/dl)。

    (三)、饮食饱和脂肪酸高   临界胆固醇升高的另一个主要原因是较高的饱和脂肪酸饮食摄入。典型的美国人所摄入的饱和脂肪酸大约为每日总热卡的14%, 而理想的量应为7%。 一般认为饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%(即多7%), 可致血胆固醇增高大约0.52mmol/L(20mg/dl), 其中多数为LDL-C。有资料表明,饱和脂肪酸抑制LDL受体活性。虽然, 其确切的机理尚不清楚, 但可能与下列5个方面有关: (1)抑制胆固醇酯在肝内合成; (2)促进无活性的非酯化胆固醇转入活性池; (3)促进调节性氧化类固醇形成; (4)降低细胞表面LDL受体活性; (5)降低LDL与LDL受体的亲和性。

    (四)、体重增加  有研究提示血浆胆固醇升高可因体重增加所致。一般认为体重增加大约可使人体血胆固醇升高0.65mmol/L(25mg/dl)。至少有两种代谢机制可解释这种胆固醇升高: (1)肥胖促进肝脏输出含载脂蛋白B的脂蛋白, 继而使LDL生成增加; (2)肥胖使全身的胆固醇合成增加, 引起肝内胆固醇池扩大, 因而抑制LDL受体的合成。

    最近有人进一步研究了体重与血脂的关系, 认为肥胖是血浆胆固醇升高的一个重要因素, 其作用尚被低估了。依照体重指数(body mass index, BMI)将受试者分为六组: A组 ≤21.0; B组 21.1-23.0; C组 23.1-25.0; D组 25.1-27.0; E组 27.1-30.0; F组 >30.0。结果发现, E组的平均血浆胆固醇水平较B组高0.46mmol/L(18mg/dl)。这种体重增高伴随血浆胆固醇水平升高不仅见于男性, 也见于女性(包括青年和更年期的女性)。

    (五)、年龄效应  随着年龄的增加, 体重也会增加。但是, 依年龄增加而伴随的胆固醇增加升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退, LDL分解代谢率降低, 也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机理尚不清楚, 可能是由于随着年龄的增加, 胆汁酸合成减少, 使肝内胆固醇含量增加, 进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明, 除体重因素外, 年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dl)左右。

    (六)、 绝经后妇女  在45-50岁前, 女性的血胆固醇低于男性, 随后则会高于男性。这种绝经后胆醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物,雌激素能增加LDL受体的活性。美国妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dl)。

    (七)、其他因素  除上述引起临界高胆固醇血症的因素之外, 尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的环境下, 部分个体的血浆胆固醇水平偏高。这些因素包括个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异等。这可能与个体间某些遗传基因变异有关。已知载脂蛋白E的基因型和载脂蛋白AIV多态性等均可影响个体间对食物胆固醇吸收率不同。

二、轻度高胆固醇血症的病因

   轻度高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度为6.21-7.49mmol/L(240-289mg/dl)或LDL-C4.15-5.41mmol/L(160-209mg/dl)。大多数轻度高胆固醇血症的病人, 可能是由于上述临界高胆固醇血症的原因所致, 同时合并有遗传基因的异常。但是, 在大多数情况下, 尚末能在分子水平上完全认识这些异常的遗传基因。基于脂蛋白动力学研究结果, 已知有几种异常能引起轻度高胆固醇血症。

(一)、LDL清除率低下

    LDL体内更新代谢研究揭示, 某些原发性轻度高胆固醇血症的病人, 与临界性高胆固醇血症相比较, 有LDL清除异常性低下。其可能的原因有两种: (1) LDL受体活性受抑制, 即较临界性高胆固醇血症患者更低下; (2)另一部分病人, 则可能有LDL颗粒与其受体结合能力差。

    有人对中年男性轻度高胆固醇血症患者进行了LDL体内更新代谢研究, 发现轻度高胆固醇血症与临界高胆固醇血症不同主要在于LDL分解代谢率低下。

　　为了区别这两种机制, 可将标记的病人自体LDL和标记的正常人LDL一起注射入病人的体内。两种LDL用两种不同的同位素碘(125I和131I)标记。如果两种标记的LDL在病人体内消失都缓慢, 则认为病人的LDL基本正常。相反,如果标记的病人LDL在体内消失缓慢, 而标记的正常LDL在体内消失正常, 则可认为病人的LDL有缺陷, 与受体结合障碍。

    家族性Apo B100缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一。而在家族性Apo B100缺陷中, 现已鉴定的异常有Apo B3，500位上的谷胺酰氨被精氨酸所替代, 引起所谓的"B3，500缺陷"。其它Apo B缺陷尚待澄清。

(二)、LDL输出增加 

      轻度高胆固醇血症的另一个原因是LDL产生过多, 即VLDL转变成LDL增加。有三种可能的机制与其有关: (1) LDL受体活性下降。当LDL受体活性下降时, VLDL颗粒经LDL受体分解代谢减少, 因而过多的VLDL转化为LDL。(2) 肝脏产生过多含Apo B脂蛋白。在这种情况下, LDL的分解代谢率并无显著下降, 属基本正常或轻度下降。(3) VLDL颗粒自身的缺陷。这可使VLDL颗粒(或其残核)经肝脏直接清除减少。在这种情况下, LDL受体清除LDL是增高的。这是由于LDL受体因VLDL负荷减少所致, LDL分解代谢率相对较高。虽然如此, 由于VLDL颗粒的缺陷, 仍能引起LDL浓度增加 。因为在正常情况下, VLDL颗粒与LDL颗粒相比较, VLDL与受体的亲和力大于LDL。所以,  经受体途径分解代谢LDL颗粒的速度相对较VLDL缓慢。

    如前所述, 肥胖所致的临界高胆固醇血症, 可能是由于VLDL-Apo B产生过多, 伴随LDL生成增加, 但LDL的分解代谢率则正常或仅稍低下。在这个基础上, VLDL-Apo B产生的进一步增加则可能是遗传性因素对肥胖反应所致。是否真正存在一种独立于肥胖的原发性VLDL-Apo B异常分泌过多尚待澄清。但是, 已有人认为这种情况可能是家族性混合型高脂血症的基础病因。如果是这种机制存在, 肥胖则可强化其效应。因为已知大多数有临床表现的家族性混合型高脂血症者的体重多数超过理想值。

    LDL输出和分解增加所致的轻度高胆固醇血症, 似乎不会伴有VLDL-Apo B分泌增加, 因为VLDL-Apo B分泌增加可加重LDL受体的负荷。相反LDL的分解代谢率增加,则提示LDL受体活性增加, 这很可能是继发于受体摄取VLDL降低。然而肝脏摄取VLDL降低的机理尚不清楚。一个可能的原因是, 即使Apo E正常, VLDL与Apo B/E受体(即LDL受体)的亲和力下降。另一个可能的原因是, 肝脂酶活性增加, 使VLDL在直接被Apo B/E受体摄取前就迅速地转化为LDL。

    已有报道, 在家族性混合型高脂血症时, LDL-Apo B产生过多, 这种情况可称为"高载脂蛋白B症"(Hyperapo B)。其特征为LDL颗粒中胆固醇与Apo B的比例低下(<1.25)。

(三)、LDL富含胆固醇酯

    LDL-C水平从临界状态上升为轻度升高的最后一个原因是LDL颗粒富含胆固醇酯。这种情况则会伴有LDL胆固醇与Apo B比例增加。多数轻度高胆固醇血症者, 其LDL-C/Apo B比例(1.62)均高于临界高胆固醇血症者(1.42)。引起LDL颗粒富含胆醇酯的机理尚不清楚, 很可能与下列影响LDL胆固醇酯含量诸因素有关: (1)卵磷脂胆固醇酰基转移酶; (2)胆固醇酯转移蛋白的活性; (3)LDL在血循环中生存时间;(4)新分泌的脂蛋白胆固醇的含量。在大多数情况下, LDL颗粒虽富含胆固醇酯, 但LDL-Apo B水平则正常。所以, LDL颗粒富含胆固醇酯可能是因胆固醇代谢的某一阶段有障碍所致。以往对于LDL颗粒富含胆固醇酯所致的轻度高胆固醇血症尚未引起重视。然而这种情况在美国轻度高胆固醇血症者中又是较常见的原因。

三、重度高胆固醇血症的原因

    重度高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度超过7.51mmol/L(290mg/dl)或LDL-C大于5.44mmol/L(210mg/dl)。重度高胆固醇血症的最好例子是杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)。在一般人群中, 杂合子型FH的发病率为1/500, 而重度高胆固醇血症在成人中则为5/100。显然, 许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致。

    在绝大多数情况下, 重度高胆固醇血症是下列多种因素共同所致: LDL分解代谢减低, LDL产生增加, LDL-Apo B代谢缺陷, LDL颗粒富含胆固醇酯。另外还有上述引起临界高胆固醇血症的原因。由此可见, 大多数重度高胆固醇血症很可能是多基因缺陷与环境因素的相互作用所致。

    目前已知属遗传因素引起血浆胆固醇水平升高的家族性血脂异常的有下列数种:

    (一)、家族性高胆固醇血症  由于LDL受体先天缺陷造成体内LDL清除延缓而引起血胆固醇水平升高, 患者常有肌腱色瘤。在心肌梗塞存活的患者中占5/100。其发病机理和临床表现见第八章。

    (二)、家族性载脂蛋白B100缺陷症  由于2号染色体上Apo B基因突变造成Apo B100上3500位的氨基酸被置换, 因而影响了LDL的分解代谢。这类患者的血浆胆固醇水平虽较家族性高胆固醇血症患者低, 但两者在临床上很难区别, 详见第十一章。

    (三)、多基因家族性高胆固醇血症  在临床上这类高胆固醇血症相对来说较为常见, 其患病率可能是家族性高胆固醇血症的3倍。患者常无黄色瘤。有关的基因缺陷尚不清楚。这类患者的Apo E基因型多为E4杂合子或E4纯合子。临床上对该症的诊断是基于在家族调查中, 发现有两名或两名以上的成员血浆胆固醇水平升高, 而家庭成员中均无黄色瘤。

    (四)、家族性混合型高脂血症  在心肌梗塞的存活者中, 是最常见的一类血脂异常, 约10%的患者有此种血脂异常。其遗传基因缺陷尚不清楚, 常伴有肝脏过多合成Apo B。这类病人多伴有体重超重、高血压, 也可有糖尿病和痛风。其发病机理和临床表现见第九章。

    (五)、家族性异常β脂蛋白血症  亦称III型高脂蛋白血症, 是由于Apo E的异常而影响了乳糜微粒和VLDL残粒的分解代谢。该症较为少见, 其发病机理和临床表现详见第十章。

    (六)、家族性脂蛋白(a)过多症  脂蛋白(a)如同LDL一样, 富含胆固醇。目前认为大多数血浆脂蛋白(a)水平升高是由于遗传因素所致。在冠心病人群中, 家族性脂蛋白(a)过多者约占15%。这类患者常无皮肤黄色瘤。