家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是一种常染色体显性遗传性疾病。本症的发病机理是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常, 导致体内LDL代谢异常, 造成血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平升高, 临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病。

    大约在150年前就曾有关此症的描述。1836年首次有人报道了黄色瘤, 1873年Fagge发现黄色瘤有家族聚集性, 1914年Schidt首次对黄色瘤患者进行血浆胆固醇的测定。此后, 人们开始将黄色瘤与高胆固醇血症联系在一起。在本世纪30年代后期, Miller等将黄色瘤和冠心病视为一体。Thannhauser和Miller首先描述了该病的临床表现, 多年来, 仅根据临床特征进行诊断。但Leonard发现仅根据血浆胆固醇水平尚不能确诊该病,因为大部分患该病的儿童和脐带中胆固醇并未增高到可诊断水平, 甚至到生命的中晚期才见增高。1981年,Keller采用培养的皮肤成纤维细胞, 测定标记的LDL与其受体结合情况, 试图建立FH的实验室诊断方法。但是, 后来发现正常人与杂合子患者的测定值之间有较明显的交叉重叠现象, 且该方法在技术上也较为困难。

    1982年, sneider成功地纯化了牛肾上腺LDL受体基因。1984年, Yamamoto成功地分离并克隆了5.3kb受体基因的全长cDNA, 并制成了探针, 为在DNA水平上分析FH的基因突变开辟了途径。与此同时,Khachadurian对弄清FH的临床和遗传特点进行了大量的研究, 他的出色工作为后来Goldstein和Brown发现LDL受体并对FH的遗传和代谢基础进行深入细致的研究奠定了良好的基础。

    国内于1985年首次报道了纯合子型FH, 并对该病进行了较为系统的有关诊断和治疗的研究。

第一节  LDL受体结构及其基因

    LDL受体亦称为Apo B、E受体是一种细胞表面糖蛋白, 以肝细胞含量最多。细胞内新合成的LDL受体前体由860个氨基酸残基组成, 分子量120kD, 在由内质网向尔基体转运中, 切去由21个氨基酸残基组成的信号肽, 加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链, 成熟LDL受体分子量160kD, 于合成后约45分钟时到达细胞表面, 并丛集于由细胞内陷形成的特殊有被小窝(coated pit)内。LDL受体与LDL结合后, 在有被小窝内吞成内体, 多个内体相互融合为不规则的大泡, 大泡膜上质子泵的活性使泡内pH降至6.5以下, 在此酸性条件下, LDL受体与LDL分离, 前者回到细胞表面重新起作用, 后者则进入溶酶体, 在多种水解酶作用下分解代谢。

    根据LDL受体的结构与功能的关系, 可将其分为5个功能区。1区为配体如LDL、IDL、VLDL结合区,由位于N端的292个氨基酸残三组成, 含7个重复片段。每个片段内有6个半胱氨酸, 全部以链内二硫键相连, 在维持该区的空间结构中起重要作用。每一重复片段的C侧, 存在一个三肽保守序列, 与该区配体的结合能力密切相关。2 区由约400个氨基酸残基组成, 其序列与表皮生长因前体外区35%同源, 内含3 个重复片段A、B、C。重复片段A在1区结合LDL时起辅助作用。3区由58个氨基酸残基组成, 内含18个羟基氨基酸, 是受体过程中的主要糖化部位。4区由横贯细胞膜的22个疏水氨基酸残基组成, 其功能是将整个LDL受体"锚定在细胞膜上。5区为受体伸入胞浆的尾部, 由C端的50个氨基酸残基组成, 该区在将细胞膜上的LDL受体引入有被窝的过程中起重要作用。

    LDL受体基因位于人类第19号染体, 长45kb, 编码860个氨基酸的受体前蛋白。该基因由18个外显子和17个内含子组成。外显子1构成5'端非翻译区, 并编码信号肽; 外显子2-6编码受体蛋白的第二个结构域; 外显子7-14编码第二个结构域; 外显子15编码0-连接糖链的第三个结构域; 外显子17编码胞浆域前39个氨基酸残基;外显子18为最大的外显子, 编码羧基端最后11个氨基酸残基和3'端非翻译区。