LDL

    FH发病原因是LDL受体基因的自然突变。Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型, 包括缺失、插入、无义突变和错义突变。迄今, 已发现数十种LDL受体基因突变, 可分为五大类型:

   一、 I类突变: 其特点是突变基因不产生可测定的LDL受体, 细胞膜上无LDL受体存在。是最常见的突变类型, 约占所发现突变的半数以上。用抗LDL受体多克隆或单克隆抗体检测, 证实该类突变的LDL受体基因几乎不产生或仅产生极微量的LDL受体前体。故此类突变的LDL受体基因为无效等位基因, 又称无受体合成型突变。命名为受体-O型(R-O)。I类突变的分子基础可能包括LDL受体基因点突变, 导致终止在编码受体的密码之前;启动子突变阻断mRNA的转录; 内含子与外显子连接处突变使mRNA拼接发生异常和大片段基因DNA缺失等。最近发现一例受体阴性型病人, 其LDL受体基因的外显子13与内含子15的Alu序列间缺失5.0kb片段, 形成外显子13 与Alu重组。

    二、II类突变: 其特点是突变基因合成的LDL受体在细胞内成熟和运输障碍, 细胞膜上LDL受体明显减少。亦是较常见的突变类型。突变的基因可产生LDL受体前体,多数分子量正常, 故命名为R-120。分析发现这类受体前体的加工修饰发生障碍。该类突变的分子基础尚不十分清楚。有实验证明, 这类LDL受体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别, 说明这类前体在结构上并无变化。Scheckman等对类似II类突变的一种酵母转换酶进行了研究, 发现该酶的这种缺陷主要是NH2端疏水性信号链中单个氨基酸发生了改变, 导致信号链不能脱离酶蛋白, 结果这种酶蛋白进入高尔基氏器的速率仅为正常的2%。将酵母酸性磷酸酶的基因在体外诱导类似突变, 导致信号链不能脱离受体前体, 使其进入高尔基氏器加工修饰发生障碍。II型突变主要影响LDL受体的1区和2区,以错义突变为多见。然而, 由单个氨基酸残基替换或小段DNA缺失引起LDL受体在细胞内转运或成熟受阻的机制尚未完全阐明。

    三、III类突变: 其特点是突变基因合成的LDL受体可到细胞表面, 但不能与配体结合。突变的LDL受体基因分子量基本正常, 命名为R-160b-,亦有R-140b-和-210b-。III型突变因累及LDL受体1区重复片段2-7或2区重复片段A而干扰受体与配体间的正常结合。研究表明, 此类突变的LDL受体前体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别,分子量亦比成熟受体的分量小40kD, 说明受体前体加工修饰过程正常。然而这类突变的受体结合125I- LDL不超过正常的15%, 提示成熟LDL受体与125I -LDL结合异常的分子基础可能是受体结合域氨基酸序列发生变化。已知LDL受体结合域有7个重复序列, 每个重复序列都具有同源性, 因此所编码的DNA序列很容易缺失或形成双倍体出现错误配对, 而使受体结合域的结构发生异常, 导致与LDL的亲和性降低。

    四、IV类突变: 此类突变主要是成熟的LDL受体到达细胞表面后不能在被覆陷聚集成族, 细胞虽能结合LDL, 但不出现内移, 亦称内移缺陷型突变。该型突变累及LDL受体的跨膜区(4区)和C端尾区(5区)。Lehrman等研究表明, LDL受体基因的17、18外显子音单个碱基突变即可导致内移缺陷型。最近的研究还发现, 2名IV类突变的FH纯合子, 其LDL受体基因突变为内含子15 与3'端非翻译区的18外显子之间的DNA序列分别缺失5.0kb和7.8kb, 形成Alu-Alu序列重组,细胞合成的受体均缺乏跨膜域和胞浆域。这种截短的LDL受体大部分分泌到培养液中, 仅少部分粘附在细胞表面非覆陷处, 虽能结合LDL, 但不发生内移。

    五、V类突变  这一类LDL受体突变是发生在表皮生长因子前体同源域, 其特点是LDL受体的合成、与LDL的结合以用其后的内移均正常, 但受体不能再循环到细胞膜上。这是由于这种缺陷的LDL受体与LDL结合并进入细胞后, 在溶酶体内两者不能分离而同时被降解。

    此外, Lehrman报道, 黎巴嫩FH发病率较高。对4名FH纯合子患者的LDL受体基因研究, 发现其基因突变发生在编码突变第二结构域含Cys序列中段的密码突变成终止密码, 结果LDL受体缺乏O-连接糖链、跨膜域及胞浆域, 共缺失160个氨基酸残基。这种突变的LDL受体基因被称之为"黎巴嫩等位基因"。

    最近Kajinami等研究了35例无亲缘关系的FH杂合子受体基因。随后分析此两例家庭成员的LDL受体基因,发现凡是FH患者, 均出现相同的异常LDL受体基因DNA片段。由于他们均生长在日本的Tonami地区, 这些患者被称为:FH-Tonami"。