家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia, FCH)是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病者中, 这种类型的血脂异常最常见(占11.3%)。在一般人群中FCH的发生率为1-2%。另有研究表明, 在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中, FCH为最多见的血脂异常类型。
由于FCH的早期表现常是高甘油三酯血症, 所以Goldstein等曾提出本症的原发性生化代谢异常是先有甘油三酯代谢紊乱, 继而出现胆固醇的代谢紊乱。显然, FCH有家族聚集性, 有关对FCH家庭成员的研究提示该症为常染色体遗传。最近, Cullen等人对55个先证者为FCH的英国家庭中的559名成员进行有关的遗传学研究,所获结果支持Goldstein等早期提出的有关FCH发病假说。
FCH最突出的特征是在同一家庭成员中甚至在同一病人的不同时期, 血浆脂蛋白谱有明显的不同。受累者可表现为Fredrickson分型的IIa型(以LDL升高为主)、IIb型 (LDL和VLDL同时升高)或IV型高脂蛋白血症(以VLDL升高为主或伴有LDL升高)。由于在同一家族中发生不同类型的高脂血症, 所以FCH又叫做多发型高脂血症。
第一节 发病机理
有关FCH的发病机理尚不十分清楚, 目前认为可能与以下几方面有关:
一、载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)B产生过多 多数学者发现FCH患者伴有Apo B合成过多, 因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机理之一。但是, 目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚。
了解Apo B合成和分泌的细胞内过程, 可能有助于弄清Apo B过多产生的基础。Apo B蛋白质有两种形式: 一种Apo B48(分子量为250kD), 它是乳糜微粒的结构蛋白; 另一种是B100(分子量为512kD), 是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白, 主要是由肝脏合成。两种Apo B是同一基因产物。
Apo B分泌调节机制尚未完全阐明。在HepG-2细胞中, Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成。富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网。甘油三酯也是在粗面内质网合成。在这里甘油三酯与VLDL组合成为成熟的VLDL。然后经高尔基氏体分泌出来。细胞内Apo B存在于两种功能不同的池: 一个位于粗面内质网的膜上, 属于退化通道; 另一个位于内质网的腔内, 参予VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响。有人认为, 在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致, 引起含Apo B颗粒过多地分泌。此外, 小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用。
但是, 也有人认为, 血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关。已知Apo B基因具有多态性, 了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系, 对认识FCH的发病可能有帮助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的三种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI), 结果显示受试者间这三种等位的频率无差别。所以, 认为Apo B突变即不是FCH的原发病因, 也不会引起血浆Apo B水平改变。
二、小颗粒高密度LDL增加 FCH除Apo B过多产生外, 其另一特征是脂蛋白的结构异常。主要表现在LDL, 即LDL颗粒中含Apo B相对较多, 因而产生小颗粒高密度的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆甘油三酯浓度呈负相关, 而与HDL-C水平呈正相关。Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白B脂蛋白血症(hyperapobeta-lipoproteinemia)患者血浆中以小颗LDL占优势。这种情况常伴有明显的餐后高脂血症, 乳糜微粒残粒清除延迟。有研究表明, 小颗粒LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。
三、脂酶活性异常和脂质交换障碍 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶, 它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识。 正常情况下, 经过LPL作用,富含甘油三酯的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中甘油三酯被水解, 并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒。这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多, 因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加。在这一过程中, HDL中的胆固醇与富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中的甘油三酯进行交换。而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)起作用。已证实, 在正常情况下, LPL是体内富含甘油三酯脂蛋白颗粒清除的决定因素。有研究表明, 三分之一的FCH患者中, 血浆LPL活性降低, 提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。 然而, 单纯LPL缺陷, 并不能解释所有FCH患者的高甘油三酯血症。此外, 对FCH病人进行有关基因突变的普查, 并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于Apo CII是LPL的激活剂, 几种apo CII 的遗传变异亦伴有高脂血症。
绝大多数FCH患者都有高甘油三酯血症, 一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致。脂肪餐后, 食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒, 后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒, 再经肝甘油三酯脂酯(HTGL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除。而VLDL残粒也参加这一过程的竟争。在FCH患者常表现有餐后高脂血症, 这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途经上相互竟争的结果。
FCH患者出现高甘油三酯血症时常伴有胰岛素抵抗的特征: 空腹高胰岛素血症, 体重指数中度增加, 收缩期高血压, 游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常。
四、载脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常 有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究, 发现Apo AI基因的XmnI标记和Apo CIII基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外, 也有报道认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加。所以, 推测apo AI-CIII-AIV基因簇异常可能是FCH的发病因素之一。
虽然, 已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关, 但尚无一直的结论。由于目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病, 也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。
五、脂肪细胞中脂溶障碍 有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂溶的研究, 发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂溶反应明显减弱。并认为这种异常是发生在脂溶连锁反应的最后步骤。同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormone sensitive lipase, HSL)活性, 亦显示降低40%。
