Translation regarding Fibrate
1. 血脂代谢紊乱的高危冠心病患者接受他汀+贝特或他汀+烟酸联合治疗的耐受性研究
Tolerability of statin-fibrate and statin-niacin combination therapy in dyslipidemic patients at high risk for cardiovascular events
Am J Cardiol. 2002;89(4):390-4.
Taher TH, Dzavik V, Reteff EM, et al.
背景和目的： 临床治疗心血管疾病常常要求胆固醇和甘油三酯的治疗达标，但这往往需要两种以上的降脂药物联合应用。为此，本研究将探讨联合应用降脂药物治疗高危冠心病患者血脂代谢障碍的安全性和有效性。
方法和结果： 本研究回顾分析了7.5年间因接受了他汀+贝特或他汀+烟酸的联合降脂治疗而获益136例心血管病例。在平均18.5个月的随访期间，有28例病人（20.6%）因下列原因终止了联合治疗：其中11例（8.1%）出现肌痛、3例胃肠不适以及1例非症状性肌酶升高，8例则因其他不良反应或生化指标异常而终止治疗，5例转为单药治疗。未出现因转氨酶升高而终止联合治疗的病例。结果显示，凡接受联合降脂治疗者，其血脂平均变化百分比分别为：总胆固醇（-35%）、低密度脂蛋白（-37%）、高密度脂蛋白（+23%）、甘油三酯（-62%）及总胆固醇/高密度脂蛋白比（-41%），上述变化均具有显著统计学意义（p<0.01）。
结论： 本研究表明，对绝大多数单药治疗不足的高危冠心病患者来说，他汀+贝特或他汀+烟酸的联合降脂治疗是安全而有效的。
2. 他汀+贝特联合降脂治疗的荟萃分析
Statin-fibrate combination therapy
Ann Pharmacother. 2001;35(7-8):908-17
背景： 既往文献显示，他汀类和贝特类药物合用可能导致严重肌病和横纹肌溶解。为此，西立伐他汀还更改了其药品标签，明确禁忌该药与贝特类药物合用（译者注：西立伐他汀因报道用药后出现横纹肌溶解症和部分病例死亡,已于2001年8月8日从全球撤市）。但对于临床医生而言，在处理某些难治性混合性高脂血症时，有时需要二者联合用药。
目的：为临床医生治疗难治性混合性高脂血症提供循证医学建议。
方法： 综合运用MEDLINE及书录检索方式检索自1996年至2000年7月期间的相关文献。
结果： 我们对两药合用后出现了横纹肌溶解或肌病的36个临床试验和29份病案报告进行了荟萃分析。结果显示，两药合用增加了肌肉损害的风险（约0.12%）。且当病人合并以下因素时可进一步增加此类风险：年龄偏大，女性，肝肾疾病，糖尿病，甲状腺功能减退，劳累，手术，外伤，过量饮酒和剧烈运动。
结论： 他汀和贝特的联合应用可以为严重性或难治性混合性高脂血症患者提供显著治疗益处。尽管两药合用增加了肌病风险（约0.12%），但如此低的肌病风险远不及因血脂治疗达标后所带来的益处，因后者可降低相关疾病的发病率和死亡率。而且，有报道称他汀单药治疗的肌病风险可能更高。因此，当他汀单药治疗难以控制混合性高脂血症时，可以考虑联合治疗。此时，烟酸可优先贝特考虑，因为烟酸的肌病风险相对更小。不过，他汀和贝特的联合应用需慎重执行，只有权衡其实际风险/效益比后方可取舍。此外，将肌病发生的风险及相关症状告知病人尤为重要。（于碧莲译，黄贤圣校）
3. 单用阿托伐他汀与四种他汀加贝特联合应用在治疗家族性混合型高脂血症时的疗效对比研究
Atorvastatin versus four statin-fibrate combinations in patients with familial combined hyperlipidaemia.
Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV, et al.
J Cardiovasc Risk. 2002;9(1):33-9.
背景： 他汀+贝特联合应用在治疗家族性混合型高脂血症（FCHL）时非常有效。然而，因为顾忌合用可能增加不良反应，故两药的联合应用并未得到广泛推广。
目的：比较675例 FCHL患者分别接受阿托伐他汀单药治疗与四种他汀加贝特联合治疗的长期（1年）疗效。
方法： 入选病人随机分为以下四组：阿托伐他汀单药组（20 mg/天，A 组，n = 134）、普伐他汀（20 mg/天）+吉非贝齐（1200 mg/天）组（P+G组，n = 135）、辛伐他汀（20 mg/天）+ 吉非贝齐（S+G组，1200 mg/天）组（n = 137）、普伐他汀（20 mg/天）+ 环丙贝特（100 mg/天）组（P+C组，n = 135）及辛伐他汀（20 mg/天）+ 环丙贝特（100 mg/天）组（S+C组，n = 134）。
结果： 12例接受他汀+贝特治疗的病人因出现以下不良反应退出试验：肌酶升高（3例）、肌痛（2例）及转胺酶升高（7例）。此外，A 组中一例病人因持续上腹部不适退出试验。研究结果显示，与四组他汀+贝特组相比，阿托伐他汀进一步降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（apoB），（↓LDL-C ，A 组∶S+C 组＝-45%∶-40%；↓apoB，A 组∶S+C 组＝-39%∶-32%，P 均< 0.001。）（译者注：四个合用组中，S+C 组↓LDL-C和↓apoB的效果最显著，故选取作为代表组与A 组进行比较，以下遵循此原则）；但其降低甘油三酯（TG）（A 组∶S+C组＝-38%∶-53%， P = 0.0002）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的效应不如合用组（A 组∶S+G组＝6%∶21%，P = 0.0003）。在降低血浆纤维蛋白原方面，A 组与两组吉非贝齐合用组疗效相当（A 组∶P+G组＝-8%∶-9%；A 组∶S+G组＝-8%∶-11%），但却不及两组环丙贝特合用组（A 组∶P+C组＝-8%∶-24%，P = 0.0002；A 组∶S+C组＝-8%∶-26%，P = 0.0001）。与合用组相比，A 组费用更低，病人依从性更好。
结论： 本研究表明，他汀+贝特联合治疗可以全面改善血脂谱。此外，与他汀+贝特联合治疗相比，阿托伐他汀单药治疗降低LDL-C和apoB的效果更明显，但其对HDL-C和TG疗效却不如前者。但本研究的临床意义还有待大规模的长期生存研究进一步检验。
4. 伴甘油三酯升高的绝经后肥胖女性应用贝特类降脂药与激素替代治疗降血脂的疗效对比研究
Effects of a lipid lowering fibrate and
hormone replacement therapy on serum lipids and lipoproteins in overweight
postmenopausal women with elevated triglycerides.
Maturitas.
2002;42(1):55-62.
Nerbrand C, Nyberg P, Nordstrom L, et al.
背景： 心血管疾病是绝经后女性死亡的主要原因。与男性一样，血脂紊乱同样是导致该类患者心血管疾病的主要危险因素。而雌激素和激素替代治疗能否改善该类患者的血脂代谢障碍，目前仍无定论，故其确切疗效还有待进一步评价，尤其是在合用其他降脂药物时。
研究设计： 本研究采用随机开放试验对绝经后女性进行了为期9个月的研究。受试者均来自瑞典乡村地区的门诊病人。主要入选标准为体重指数（BMI）>28及甘油三酯（TG）>1.5 mmol/l，同时，受试者绝经期须≥12个月，并伴促卵胞激素（FSH）≥28 IU/l。所有受试者均接受健康指导，坚持3个月的低脂、低热量饮食，之后随机分为两组：一组接受贝特降脂治疗（LLF组），另一组则接受激素替代治疗（HRT组）。其中，LLF组服用吉非贝齐治疗（600 mg，2次/天），HRT组接受雌二醇（2 mg）+醋炔诺酮（1 mg）联合治疗（1次/天）。3个月后，LLF组加用HRT治疗，而HRT组则加用吉非贝齐治疗，治疗期均为6个月。
结果： 试验初3个月，两组患者的血清胆固醇均显著降低（P<0.0001）。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低最为显著（P<0.001）。而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在HRT组呈下降趋势（P<0.005），但在LLF组却表现为上升（P<0.004）。此外，两组的TG均降低，但LLF组（P<0.0001）比HRT组（P<0.02）更明显。9个月后，两组的降胆固醇效应并未相应增加。
结论： 对TG升高的绝经后肥胖女性而言，吉非贝齐无论是在降胆固醇方面还是在降TG方面，其疗效均优于激素替代治疗。而上述两种治疗的联合应用，并不能增加其降血脂效应。
5. 贝特类药物治疗不影响人肝脏乙酰化辅酶A氧化酶的表达
Fibrate treatment does not modify the expression of acyl coenzyme A oxidase in human liver
Roglans N, Bellido A, Rodriguez C, et al.
Clin Pharmacol Ther. 2002;72(6):692-701.
背景和目的：有报道称贝特类药物可通过激活过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）诱导鼠过氧化物酶体增殖进而诱发癌症。目前尚无证据表明过氧化物酶体增殖不会对人体产生类似的致癌效应，故长期应用贝特类药物的安全性也因此受到一定的质疑。为此，本研究将探讨治疗剂量的贝特类药物对人肝脏乙酰化辅酶A氧化酶的作用。
方法：本研究入选48例伴低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥130mg/dL的单纯胆石症患者，随机分为四组，采用非盲法分别给予苯扎贝特（400mg/天）、非诺贝特（200mg/天）、吉非贝齐（900mg/天）和安慰剂治疗，8周后行选择性胆囊切除术。给药及手术前均抽血检查血脂，术中采集肝脏组织标本，以测定以下指标的野生型和截短型mRNA表达水平：PPARα、乙酰化辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰基转移酶I、载脂蛋白A-I及十八酰辅酶A去饱和酶。
结果：非诺贝特、苯扎贝特及吉非贝齐组的血浆LDL-C水平分别下降22%（P =0.009）、14% （P =0.042）及11%（无显著性差异）。同时，上述三组的甘油三酯水平也明显下降（-24%～-36%，P <0.05），但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无明显升高。此外，除了吉非贝齐组的载脂蛋白A-I mRNA表达水平上升35%（P <0.05）外，上述其他指标的mRNA在应用该三种贝特类药物后，其表达水平均未见明显变化。
结论：治疗剂量的贝特类药物可激活人PPARα，从而发挥降血脂效应，但并不增加人肝脏乙酰化辅酶A氧化酶表达。
6. 贝特类药物治疗后MDA-LDL浓度变化的研究
Influence of fibrate treatment on malondialdehyde-modified LDL concentration
Kondo A, Morita H, Nakamura H,et al.
Clin Chim Acta. 2004 339(1-2):97-103.
背景：贝特类药物治疗是临床上防止糖尿病患者并发动脉粥样硬化的重要措施。
方法：为检验贝特类药物治疗的疗效，本研究通过梯度凝胶电泳和ELISA两种方法分别检测了低密度脂蛋白（LDL）颗粒大小和丙二醛修饰的低密度脂蛋白（MDA-LDL）血浆浓度，并揭示了治疗期间的载脂蛋白B（apo B）和MDA-LDL的关系。
结果：健康男性的平均MDA-LDL水平高于健康女性，但同一性别不同年龄组间的平均MDA-LDL水平无明显差异。治疗组的MDA-LDL和apo B浓度水平均低于对照组。且相关性分析表明，经贝特类药物治疗后，随着体内apo B浓度水平的降低，MDA-LDL的浓度水平也随之相应下降。
结论：贝特类药物治疗能够降低糖尿病患者的血清MDA-LDL浓度水平。
7. 冠心病患者经贝特类药物治疗后并发轻度高同型半胱氨血症的风险研究
Fibrate treatment and prevalence risk of mild hyper homocysteinaemia in clinical coronary heart disease patients
Mayer O Jr, Simon J, Holubec L, et al.
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004;11(3):244-9.
背景和目的： 既往有研究报道贝特类药物可能增加血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平。为此，本研究将探讨贝特类药物治疗是否增加冠心病患者并发轻度高同型半胱氨酸血症的风险，并进一步探讨某些混杂因素是否影响该类事件的发生。
方法：本研究对象选自“欧洲通过介入降低临床事件的二级预防行动II”（EUROASPIRE II）调查研究中的捷克组病例，共入选410例，其中男性301例，女性109例，平均年龄59.2岁。除了EUROASPIRE II所要求的检测指标外，本研究还在此基础上加测了tHcy、叶酸盐、维生素B12及亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型。
结果： 与非降脂治疗组（13.5±0.64 mmol/l, P<0.001）和他汀治疗组（12.4 ± 0.39 mmol/l, P<0.001）相比，贝特治疗组的tHcy血浆水平（16.6 ±0.66 mmol/l, P<0.001）明显上升。多元回归分析显示，轻度高同型半胱氨酸血症（即tHcy≥15 mmol/l）的发生率与年龄（OR＝1.18, P<0.0003）、血肌酐水平（OR＝1.35, P<0.0001）及贝特类药物的剂量（OR＝1.30, P<0.0001）正相关。 而单因素及多因素分析均显示，贝特类药物和tHcy之间的相关性不受其他混杂因素干扰，如年龄、性别、吸烟、体内叶酸盐或B12浓度、血肌酐及MTHFR基因型。此外，本研究还发现，贝特类药物加用叶酸盐或B12联合治疗后，可导致tHcy水平上调（≥20 mmol/l）。
结论： 贝特类药物可明显增加冠心病患者并发轻度高同型半胱氨酸血症的风险，且该事件的增加不受其他混杂因素影响。
8. 他汀+贝特合用及单用治疗混合型高脂血症的对比性研究
Comparison of combined statin-fibrate treatment to monotherapy in patients with mixed hyperlipidemia
Klosiewicz-Latoszek L, Szostak WB, Grzybowska B, et al.
Kardiol Pol. 2004;60(6):567-77.
背景： 他汀和贝特分别是治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症的首选药物。但对于那些混合型高脂血症而言，单用上述两药中的一种未必奏效，故常需要联合应用。
目的： 回顾性评价既往单用他汀或贝特无效的混合型高脂血症患者合用他汀和贝特的疗效和安全性。
方法和结果： 本研究第一阶段分为两组，分别接受12个月的微粒化非诺贝特（n=327）和辛伐他汀（n=93）治疗。治疗后，两组病人均出现了显著血脂变化。其中，非诺贝特组的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TC）水平分别下降27.9%、28.2% 和58%，辛伐他汀组的TC、LDL-C及TC水平分别下降33.6%、42.8%和 37.5%。而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平经非诺贝特治疗后上升14.8%，但在辛伐他汀组却未见明显变化。非诺贝特组和辛伐他汀组的TC/HDL-C比值分别下降35.6%和35.3%。第二阶段，随机抽取93例病人接受为期12个月的联合降脂治疗，即在各自原治疗基础加用另一种降脂药（20 mg/d的辛伐他汀组或200 mg/day的非诺贝特）。非诺贝特的基础上加用辛伐他汀治疗后，其TC、LDL-C 及TG分别下降35.5%、42.1%和59.6%，HDL-C上升11.1%，TC/HDL-C比值下降45.3%；而辛伐他汀的基础上加用非诺贝特治疗后，其TC、LDL-C 及TG分别下降39.3%、48.9% 和 51.6%，HDL-C上升13.4%，TC/HDL-C比值下降49.3%。上述两种联合降脂治疗均未出现临床不良反应及转胺酶升高。
结论： 辛伐他汀（20 mg）与微粒化非诺贝特（200 mg）合用治疗混合型高脂血症是有效安全的。
9. 他汀和贝特对高脂血症患者体内一氧化氮及金属蛋白酶（MMP）生物活性的疗效对比研究
Comparative effects of statin and fibrate on nitric oxide bioactivity and matrix metalloproteinase in hyperlipidemia
Koh KK, Ahn JY, Jin Dk，et al.
Int J Cardiol. 2004;97(2):239-44.
目的： 比较具有不同血脂疗效的他汀和贝特对高脂血症患者体内脂蛋白、血管舒缩功能及粥样斑块稳定性的作用。
方法： 入选27例合并冠心病的高脂血症患者及27例单纯高脂血症患者，均服用辛伐他汀（20 mg/天）或非诺贝特（200 mg/天），治疗8周。
结果： 与既往报道一致，本研究也显示辛伐他汀更能降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而非诺贝特则更能降低甘油三酯（TG）及上调高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。此外，辛伐他汀和非诺贝特均能显著改善内皮依赖性舒张功能（分别为183±41％和30±7％，P均<0.001），但前者效果更为明显（P <0.001）。同时，辛伐他汀和非诺贝特均能显著降低血浆肿瘤坏死因子α（TNFα）水平（分别为13±4% ，P=0.009和10±4%，P=0.614），该结果表明二者降低TNFα的疗效相当。与非诺贝特相比，辛伐他汀更能明显降低MMP-9和MMP-1的血浆水平（P值分别为0.005和0.036），而前者未见类似效应。此外，本研究还发现，TNFα和MMP-9的血浆水平存在明显相关性（r=0.376, P=0.053）。
结论： 辛伐他汀和非诺贝特均能通过不同机制发挥抗动脉粥样硬化作用。
10. 贝特类药物的抗炎作用可防治顺铂诱导的急性肾功能衰竭
Anti-inflammatory effect of fibrate protects from cisplatin-induced ARF
Li S, Gokden N, Okusa MD, et al.
Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289(2):F469-80.
背景和目的： 我们既往的研究显示，PPARα激动剂可改善顺铂诱导的急性肾功能衰竭（ARF），其机制是促进酶底物氧化，进而防止近端肾小管的凋亡和坏死。本研究将进一步研究ARF 时，PPARα激动剂（贝特类药物）能否抑制顺铂诱导的炎症反应。
方法和结果： 连续3天腹腔注射顺铂，制造小鼠ARF模型。结果显示，顺铂导致了小鼠肿瘤坏死因子α和趋化因子RANTES（即“正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子”）的mRNA和蛋白质表达，并使内皮粘附因子ICAM-1和VCAM-1及趋化因子受体CCR1/CCR5的水平上调。同时，顺铂还导致小鼠皮质延髓区的中性粒细胞渗透增加。而在注射顺铂前曾接受WY-14,643（一种贝特类药物）预处理的野生型小鼠，其体内因由顺铂所诱导的细胞或化学因子表达以及中性粒细胞聚集均被显著抑制，同时，其肾功能不全也得到了明显改善。相反，同样接受WY-14,643预处理的PPARα基因敲除鼠，上述指标均无相应改善。此外，本研究还发现，WY-14,643能够明显抑制野生型小鼠体内顺铂所诱导的核因子κB的核亲和性。
结论： PPARα激动剂（贝特类药物）能够抑制肾组织内的炎症反应，其机制主要是抑制核因子κB的核亲和性，进而抑制中性粒细胞的渗透、细胞或化学因子的释放，并改善顺铂所诱导的ARF。
11. 他汀和贝特类药物对颈动脉重构的疗效比较研究
Differential associations of statin and fibrate treatment with carotid arterial remodeling
Chironi G, Simon A, Gariepy J, et al.
Am J Hypertens. 2005;18(11):1476-81.
背景和目的： 他汀对颈动脉内中膜厚度（IMT）的作用已有大量研究，但贝特类的此类作用尚未见报道。因此，本研究将比较这两种药物对IMT的治疗效应。
方法：序贯选取373例既往接受他汀（n = 291）或贝特类（n = 82）药物治疗的高血脂患者。同时进行组间样本配对，使他汀组和贝特组的样本结构和危险因素（包括LDL-C）一致。所有入选者均超声测量颈总动脉远端血管壁IMT及血管内径。
结果： 总体而言，贝特组的IMT大于他汀组（P <0.001），即使是在校正LDL-C及其他协变量后仍保持不变（P < 0.05）。组间配对后，贝特组的IMT同样大于他汀组（P <0.01），且校正LDL-C及其他协变量后仍保持一致（P <0.01）。此外，贝特组的IMT与治疗正相关（P <0.05），而他汀组却无此相关性。然而，贝特组和他汀组的IMT与颈动脉内径均呈正相关（P <0 .05, P < 0.01），但前者的斜率相对较小（P <0 .05）。
结论： 本研究表明，与他汀相比，接受贝特类药物治疗者，其IMT更大，且IMT随治疗时间变化更显著，故其颈动脉的代偿性扩张能力相对较差。而上述差异难以用二者治疗后的不同LDL-C水平解释。
12. 非诺贝特可逆转人PLTP过表达型转基因小鼠的HDL-C下降
Fenofibrate reverses the decline in HDL cholesterol in mice overexpressing human phospholipid transfer protein
Lie J, Lankhuizen IM, Gross B, et al.
Biochim Biophys Acta. 2005;1738(1-3):48-53.
背景和目的： 贝特类药物因能降低血浆甘油三酯并同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），故可用于治疗血脂代谢紊乱性疾病。既往研究显示，贝特类药物降低人磷脂转运蛋白（PLTP）活性，但却能升高小鼠PLTP活性且不伴HDL-C升高。而我们以前的研究发现，转基因小鼠的PLTP过表达可降低血浆HDL-C水平并增加食源性动脉粥样硬化。上述研究表明，就人和鼠而言，贝特类药物、PLTP及HDL之间的相互关系存在着种属差异，而这一种属差异可能对二者动脉粥样硬化的发病意义重大。因此，本研究将探讨贝特类药物对人和鼠PLTP及HDL的具体作用。
方法和结果： 本研究观测了非诺贝特对人肝细胞PLTP表达的作用，并研究了人PLTP过表达型转基因小鼠经非诺贝特治疗后，其体内的人PLTP表达、血浆PLTP活性及HDL-C水平的相应变化。结果显示，非诺贝特干预不能影响人肝细胞的PLTP mRNA表达水平。但PLTP过表达型转基因小鼠经非诺贝特干预后，其PLTP mRNA表达水平及血浆PLTP活性中度升高。然而，非诺贝特却能显著诱导野生型小鼠肝内的PLTP mRNA表达，并能使其血浆PLTP 活性升高4倍。所有小鼠经非诺贝特干预后，其血浆甘油三酯均显著降低（≥48%）。但两种小鼠的HDL-C水平经非诺贝特干预后却出现了不同变化，其中，转基因小鼠的HDL-C显著升高（+72%），而野生型小鼠的HDL-C却未见相应改变。
结论： 非诺贝特可逆转人PLTP过表达型转基因小鼠的HDL-C下降。
13. FIELD研究：一项研究9795例2型糖尿病患者接受非诺贝特长期治疗后的心血管效益的随机对照试验
Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events
in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised
controlled trial.
Keech A, Simes RJ, Barter P, et al.
Lancet. 2005;366(9500):1849-61.
背景和目的： 2型糖尿病病人因同时合并血脂代谢障碍，在一定程度上增加了并发心血管疾病的风险，故此类病人服用贝特类药物治疗应能获得相应的临床效益。为此，我们设计了“非诺贝特干预降低糖尿病相关事件”（FIELD）研究，以评价非诺贝特降低此类病人心血管事件的相应效益。
方法： 本研究采用跨国随机对照试验设计，共入选9795例50-75岁的2型糖尿病病人，且均未服用他汀治疗，其中，2131例既往曾患心血管疾病，余者无心血管病史。所有病人实验前均接受血脂检查，结果显示，其总胆固醇（TC）为3.0-6.5 mmol/L、TC/HDL-C≥4.0及甘油三酯为1.0-5.0 mmol/L。经过安慰剂和非诺贝特导入期后，受试者随机分为非诺贝特组（n=4895）和安慰剂组（n=4900），分别接受微粒化非诺贝特200 mg/天和同等剂量的安慰剂治疗。本研究主要终点为冠脉事件（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），而预先规定的亚组分析则采用总的心血管事件作为二级终点，即由心血管死亡、心肌梗死、卒中以及冠状动脉或颈动脉血管重建组成的复合终点。此外，本研究采用意向性分析，为前瞻性登记研究（编号为：ISRCTN 64783481）。
结果： 除22例患者外，其他所有受试者的重要试验资料均无流失。追踪治疗5年，期间，各组终止试验性治疗者比例大致相当（其中，安慰剂组为10%，非诺贝特组为11%），而转为其他降脂治疗（主要是他汀治疗）者，安慰剂组（17%）要多于非诺贝特组（8%，p<0.0001）。试验治疗期间，只有9%（n=288）的安慰剂组病人及5.2% （n=256）非诺贝特组病人发生了冠脉事件（相对下降11%，HR＝0.89，取0.75-1.05的95%可信区间，p=0.16）。同时，非诺贝特组的非致死性心肌梗死发生率显著下降（相对下降24%，HR＝0.76，取0.62-0.94的95%可信区间，p=0.010），但其冠心病死亡率呈非显著性升高（HR＝0.76, 取0.62-0.94的95%可信区间，p=0.010）。经非诺贝特治疗后，总心血管事件从13.9%显著下降至12.5%（HR＝0.89, 取0.80-0.99的95%可信区间，p=0.035），其中还包括21%的冠脉重建事件的下降（HR＝0.79, 取0.68-0.93的95%可信区间，p=0.003）。安慰剂组和非诺贝特组的总死亡率分别为6.6%和7.3%（p=0.18）。与安慰剂组相比，非诺贝特组的蛋白尿发生率更低（p=0.002），需接受激光治疗的视网膜病变的发生率也相对较低（其中，安慰剂组为5.2%，而非诺贝特组仅为 3.6%, p=0.0003）。此外，非诺贝特组的胰腺炎及肺血管栓塞发生率（分别为0.8%和1.1%）均较安慰剂组（分别为0.5%和0.7%）轻度升高（p=0.022），但未见其他严重不良反应。
结论： 非诺贝特治疗不能降低主要冠脉事件风险，但能减少总的心血管事件，而后者主要得益于非诺贝特能够减少非致死性心肌梗死和冠脉重建事件。此外，由于更多安慰剂组病人期间接受了他汀治疗，这可能在一定程度上掩盖了非诺贝特治疗所带来的更大治疗效益。
14. 可溶性缓释型微粒化非诺贝特与阿托伐他汀、辛伐他汀或烟酸缓释剂联合应用在健康人群中的药代动力学研究
An open-label, crossover study of the pharmacokinetics of Insoluble Drug Delivery-MicroParticle fenofibrate in combination with atorvastatin, simvastatin, and extended-release niacin in healthy volunteers
Penn R, Williams RX 3rd, Guha-Ray DK, et al.
Clin Ther. 2006 Jan;28(1):45-54.
背景： 临床上治疗血脂代谢障碍常需非诺贝特与其他降脂药物联合应用，但这种联合用药尤其是他汀+贝特的联合用药可能会增加肌病的发病风险。尽管与其他贝特类药物比较，非诺贝特增加此类联合用药风险的危险性相对较少，但仍需加以重视。
目的： 本研究将探讨加用阿托伐他汀、辛伐他汀或烟酸缓释剂，对可溶性缓释型微粒化（IDD-P）非诺贝特的药代动力学及安全性有何影响。
方法： 以健康成年人为研究对象，采用开放标签、单中心、随机、4×4交叉试验。受试者随机归入4终治疗次序中的任一种，治疗间期设定为1周，并交叉接受以下4种治疗：单用IDD-P（160mg），IDD-P（160mg）+ 阿托伐他汀（10mg），IDD-P（160mg）+ 辛伐他汀（10mg），DD-P（160mg）+ 烟酸缓释剂（500mg）。在各个治疗期（共4个）的治疗前即刻及治疗后72小时抽血进行药代动力学分析。以下两种情况被视为缺乏临床意义上的药物相互作用：（1）对数转换参数的90%可信区间（CI）为0.80～1.25时；（2）非对数转换参数的90% CI为0.80～1.20时。此外，倘若有一个以上的90% CI超过上述范围，但其中包含1.00时，仍视为缺乏临床意义上的药物相互作用。
结果： 本研究共入选20个健康受试者，其中16个（80%）为男性，17个（85%）为黑人，平均年龄为35±9.3岁。结果显示，与单用IDD-P相比：（1）IDD-P加用阿托伐他汀后，其血药峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（0-t）（AUC(0-t)）及药时曲线下面积（0-∞）（AUC(0-∞)）分别下降5%、6%和2%；（2）IDD-P加用辛伐他汀后，其Cmax下降6%，但其AUC(0-t)和AUC(0-∞)则分别上升10%和9%；（3）DD-P加用烟酸缓释剂后，三者分别下降12%、6%和5%。但3个药物合用组的AUC(0-∞)/ AUC(0-∞) 平均比值的90% CI均落在0.80－1.25范围内，提示各治疗组不存在临床意义上的药物相互作用。若以Cmax作为评价指标，本研究发现当IDD-P合用两种他汀时均无药物相互作用，而当DD-P+烟酸缓释剂时则存在药物相互作用。同时，本研究还发现，4种治疗方案均具有很好的耐受性，头痛是最常见的不良反应（发生率为10%）。此外，其中一例肌酸激酶基线水平为1300 IU/L（高于正常上限6倍以上）的受试者，在接受IDD-P+阿托伐他汀治疗后的约12至13小时期间，出现了一过性的肌酸激酶升高，该现象可能与治疗有关。
结论： 本研究表明，合用阿托伐他汀或辛伐他汀并不能显著影响IDD-P的药代动力学，但合用烟酸缓释剂反之。
15. PPARα激动剂非诺贝特能够改善db/db小鼠的糖尿病肾病
PPARalpha agonist fenofibrate improves diabetic nephropathy in db/db mice
Park CW, Zhang Y, Zhang X, et al.
Kidney Int. 2006;69(9):1511-7.
背景和目的： 过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）是一种配体激活型核受体，其在脂代谢和糖代谢中发挥着重要作用。本研究将探讨PPARα激动剂非诺贝特是否改善2型糖尿病及其肾脏并发症。
方法： 选取8周龄雄性C57 BLKS db/db及db/m小鼠作为实验对象，随机分为两组，分别给予正常饮食（其中，db/db小鼠8只，db/m小鼠6只）和含非诺贝特的饮食（其中，db/db小鼠8只，db/m小鼠7只），饲养8周。此外，体外培养小鼠基质细胞，并以非诺贝特进行干预。
结果：结果显示，非诺贝特治疗能够显著降低快速血糖（P<0.001）和HbA1c（P<0.001）水平，并伴摄食量降低（P<0.01）和轻度体重下降。同时，非诺贝特还能改善db/db小鼠的胰岛素抵抗（P<0.001），并降低其血浆胰岛素水平（P<0.05）。经非诺贝特治疗的糖尿病小鼠，其胰岛代偿性肥大减轻而胰岛内的胰岛素含量却显著增加（P<0.05）。此外，非诺贝特治疗还能明显降低小鼠的尿白蛋白量（P<0.001），并相应减轻了小鼠的肾小球肥大和基质扩张。此外，经非诺贝特干预后的基质细胞，其PPARα活性增加，而I型胶原产生减少。
结论：本研究表明，PPARα激动剂非诺贝特能够显著改善db/db小鼠的高血糖、胰岛素抵抗、蛋白尿和肾小球损伤。而非诺贝特对基质细胞中PPARα的激动作用，可能是其肾脏保护机制之一。因此，非诺贝特可以作为2型糖尿病和糖尿病肾病的治疗性药物。
16. 低HDL患者经非诺贝特和辛伐他汀治疗后HDL相关性指标的变化
Effects of fenofibrate and simvastatin on HDL-related biomarkers in low-HDL patients
Franceschini G, Calabresi L, Colombo C, et al.
Atherosclerosis. 2006 Nov 14; [Epub ahead of print]
目的：本研究将比较伴高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低的血脂代谢紊乱患者经非诺贝特和辛伐他汀治疗后，其体内HDL相关性指标的变化，以探讨他汀类或贝特类是否是治疗该类患者的最佳药物。
方法和结果：采用随机、双盲、平行对照研究，共入选52例相关患者，随机分为两组，分别接受非诺贝特（160mg/天）或辛伐他汀治疗（40mg/天），为期8周。结果显示，辛伐他汀能够有效降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B水平，但却不能改变血浆HDL-C水平及HDL相关性指标（除极小部分指标外）。此外，辛伐他汀能够显著增强血浆中SR-BI介导的胆固醇流出功能。相比而言，非诺贝特不能降低血浆LDL-C水平，但却能降低甘油三酯。同时，非诺贝特还能明显升高HDL-C（+22%），且HDL-C水平越低者，其获益越大。此外，非诺贝特在升高HDL-C的同时，还能促进大颗粒的HDL向小颗粒的HDL转变（即由LpA-I 转变为 LpA-I:A-II），后者又进而增强了血浆中ABCA1（非SR-BI）介导的胆固醇流出功能。
结论：本研究表明，在改善血脂代谢和HDL相关性指标方面，非诺贝特和辛伐他汀具有各自不同的互补效应，这充分显示二者可以联合治疗那些伴HDL-C降低的血脂代谢紊乱患者。
17. DIACOR（糖尿病联合降脂治疗方案）研究报道：单用他汀、贝特及二者合用治疗伴混合性血脂代谢障碍的糖尿病病人可降低其体内炎症指标
The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia: the DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) study
Muhlestein JB, May HT, Jensen JR, et al.
J Am Coll Cardiol. 2006;48(2):396-401.
背景和目的： 动脉粥样硬化是一种长期的慢性炎症疾病，而糖尿病则可加剧该疾病。因此，本研究旨在探讨他汀和贝特联合治疗对糖尿病病人体内炎症指标的作用。
方法： 入选300例既往无冠心病病史的2型糖尿病病人，其均伴混合性血脂代谢障碍（即具备以下2项以上指标：低密度脂蛋白胆固醇≥100 mg/dl、甘油三酯≥200 mg/dl或高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dl），随机分为三组，分别接受辛伐他汀（20mg/天）、非诺贝特（160mg/天）及两药联合（20mg辛伐他汀+160mg非诺贝特/天）治疗。12周后，测定体内高敏C反应蛋白（hsCRP）和脂蛋白-相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平。
结果： 治疗12周后，所有治疗组的hsCRP中位数均较基线水平明显下降(-14.6%, p = 0.004)，但各治疗组间并无显著差异（其中，非诺贝特组为-18.9%，p = 0.002；辛伐他汀为-24.8%，p < 0.0001；联合治疗组为-27.3%，p = 0.002），且对于hsCRP基线水平>2.0 mg/l者，其下降更显著。同样，所有治疗组的Lp-PLA2中位数也明显下降（-16.8%, p < 0.0001），但各治疗组间无显著差异（其中，非诺贝特组为-41.3%，p = 0.0001；辛伐他汀为-47.5%，p < 0.0001；联合治疗组为-46.8%，p = 0.0001），且对于Lp-PLA2基线水平>320.9 ng/ml者，其下降更显著。
结论： 单用辛伐他汀、非诺贝特及二者合用均可降低糖尿病病人体内的hsCRP和Lp-PLA2水平，且上述抗炎作用在基线水平较高的病人中更明显。然而，在抗炎效益上，联合治疗并不优于单药治疗。 （于碧莲译，黄贤圣校）
18. 贝特类降脂治疗对高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病风险的影响：一项为期8年的随访性、回顾性图表分析报告
The association between fibrate use, change in high-density lipoprotein cholesterol, and the risk of cardiovascular disease: a retrospective chart review involving up to 8 years of follow-up
Nichols GA, Koro CE, Chan W, et al.
Clin Ther. 2006 Feb;28(2):243-50.
背景： 既往研究显示，贝特类药物能够通过改善血脂代谢，为某些心血管疾病（CVD）患者带来益处。然而，目前尚不清楚贝特类药物是否还有独立于血脂改善以外的其他心血管益处。
目的： 探讨临床上使用贝特类药物是否能带来独立于血脂改善以外的其他心血管益处。
方法： 采用配对、回顾性队列研究方法，从美国西北部某大型健康组织的电子记录中，筛选从1996年1月1日到2000年12月31日其间开始服用贝特类药物的人群作为贝特治疗组，并以不服用贝特类药物者作为对照组。对照组与贝特治疗组在高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）水平、年龄、性别和血脂测定年份方面均进行匹配。随访期截止至因CVD住院、本研究计划终止或2003年12月31日。各试验组随访期间的CVD发病相关预测因素差异，采用多变量分析进行分析。
结果: 本研究共入选1722对匹配研究对象，其中，男性占56.6%，总平均年龄57.3±11.1岁。与对照组相比，贝特治疗组的HDL-C基线水平稍低（平均为37.4 mg/dL），而TG基线水平却明显更高（平均为617 mg/dL）。贝特治疗组和对照组的总体特征基本相似，仅在糖尿病的患病率（37.7% vs 34.3%；P=0.040）及血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（56.6% vs 51.6%；P=0.003）、β受体阻滞剂（53.7% vs 49.0%；P=0.006)、钙离子拮抗剂（25.1% vs 20.9%; P=0.004）和烟酸（11.7% vs 7.4%; P<0.001）等药物的使用率方面，前者略高于后者。总体而言，HDL-C每升高5mg/dL，CVD风险相应降低26%。然而，结果显示，在校正了年龄、性别、吸烟史、糖尿病、冠心病诊断、体重、收缩压、HDL-C基线值、HDL-C变化值、总胆固醇、TG以及他汀、烟酸和其他CVD药物的用药史等因素后，贝特类药物的应用并未引起额外的CVD风险下降。
结论： 本研究表明，对于HDL-C基线水平低而TG基线水平极高的患者而言，当校正其CVD危险因素后，应用贝特类药物并不能额外降低CVD风险。当然，考虑到当前美国庞大的肥胖人群及代谢综合症患病人数的相应增涨，我们不应忽视贝特类药物升高HDL-C后所带来的CVD风险的显著下降。 （于碧莲译，黄贤圣校）
19. 伴血脂代谢障碍的2型糖尿病病人经PPAR激动剂联合治疗或磺酰脲类+他汀类联合治疗后血浆脂肪因子浓度水平变化的疗效比较研究
Differential effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands and sulfonylurea plus statin treatment on plasma concentrations of adipokines in type 2 diabetes with dyslipidemia.
Yin WH, Jen HL, Chen JW, et al.
Diabetes Metab. 2006 Jun;32(3):229-35.
背景和目的： 过氧化物酶体增生物激活受体γ（PPAR-γ）是脂肪细胞分化的主要调节因子，噻唑烷二酮类（TZD）糖尿病药物及贝特类降脂药物均是通过作用于PPAR-γ以调控基因水平的脂肪因子变化而发挥其作用的。既往研究表明，脂肪因子与血管内皮之间的相互作用，关系着动脉粥样硬化的发病及其预后。本研究将探讨TZD+贝特类联合治疗伴血脂代谢障碍的2型糖尿病病人，在改善其脂肪因子代谢方面是否优于磺酰脲类+他汀类联合治疗。
方法： 入选24例伴血脂代谢障碍的2型糖尿病病人（平均年龄为64±9岁，男/女＝5/19），随机分为两组，分别接受罗格列酮（4mg/天）+非诺贝特（160mg/天）（PPAR组），或格列本脲（5mg/天）+阿托伐他汀（10mg/天）（非PPAR组）治疗。所有受试者治疗前和治疗后均测量血脂及血浆脂联素、抵抗素和炎症因子浓度水平。
结果： 与PPAR组比较，尽管格列本脲+阿托伐他汀更能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并同样能够有效控制血糖，但却不能显著改变血浆脂肪因子浓度水平。与非PPAR组比较，PPAR组的脂联素水平显著升高（P<0.0001），而抵抗素则呈较强降低趋势（P=0.061），同时伴有高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著升高（P=0.002）及甘油三酯显著下降（P=0.018）。
结论： 本研究提示，PPAR激动剂联合治疗在改善脂肪因子代谢方面优于磺酰脲类+他汀类联合治疗，这将有助于进一步探索动脉粥样硬化的有效防治策略。
20. 微粒化非诺贝特治疗血脂代谢障碍的非降脂作用
Extralipid effects of micronized fenofibrate in dyslipidemic patients.
Okopien B, Haberka M, Madej A, et al.
Pharmacol Rep. 2006 Sep-Oct;58(5):729-35.
目的： 探讨微粒化非诺贝特治疗血脂代谢障碍的降脂及非降脂作用。
方法： 入选26例IIb型高血脂症（即血浆中胆固醇明显升高，甘油三酯轻度升高，β脂蛋白和前