血脂释疑100   
赵水平 编

一、血脂基础
二、血脂异常 
三、血脂与冠心病 
四、药物降脂治疗   
五、非药物降脂治疗 
六、临床血脂诊断与治疗

1.什么叫脂质, 有何生理功能?

脂质是指人体内的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。在临床上, 脂质主要是指甘油三酯和胆固醇。

甘油三酯(TG)

TG是由甘油与三个脂肪酸酯化而成, 其生理功能主要是参与体内的能量代谢, 包括能量的产生和贮存。

胆固醇(C)

人体内的胆固醇以两种形式存在, 即游离(或非酯化)胆固醇和酯化胆固醇(即胆固醇酯)。游离胆固醇(与磷脂一起)是细胞膜的主要成份, 对于稳定细胞膜的流动性起关键作用; 同时, 胆固醇也是合成类固醇激素和胆酸的重要原料。

2. 什么叫血脂?

血脂主要是指血浆中的甘油三酯和胆固醇(包括游离和酯化的胆固醇)。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质, 不能以单独游离的形式存在于血浆中, 必需是与其他脂质如磷脂和蛋白质一起组成复合物才能在血液中被转运。这种复合物被称为脂蛋白。在临床上所测定的甘油三酯和总胆固醇(TC)是血浆中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和胆固醇之总和。当然, 也可分别测定各类脂蛋白中的胆固醇或甘油三酯, 但临床上多只通过测定脂蛋白中的胆固醇来了解血浆该类脂蛋白的多少。 例如,;临床上通常测定高密度脂蛋白(HDL)中的胆固醇(HDL-C), 测定或通过公式计算低密度脂蛋白(LDL)中的胆固醇(LDL-C), 以了解这两类脂蛋白的血浆浓度。

3. 什么叫脂蛋白, 其结构特征有哪些?

血浆的脂质与特殊蛋白质结合而成的球状巨分子复合物就称作脂蛋白。;这种特殊的蛋白质就是载脂蛋白。脂蛋白是由两部分组成, 即核心和外壳。脂蛋白的核心为不溶于水的脂质(胆固醇酯和甘油三酯); 外壳是单层分子包括游离胆固醇、磷脂和载脂蛋白, 由于这些分子是部分为水溶性, 部分为脂溶性, 所以能介于水脂交界面, 并使总个脂蛋白溶于血浆。血液将脂蛋白转运到组织各部位进行分解代谢。

4.脂蛋白是如何进行分类的?

由于血浆脂蛋白的组成、颗粒大小、分子量大小、水合密度以及带电荷强度是很不均一的, 利用不同的方法可将脂蛋白分为若干类。 常用于血浆脂蛋白分类的方法有电泳法和超速离心法, 后一种方法更常用。

电泳法是利用血浆脂蛋白在电埸中迁移速度不同而进行分离。影响脂蛋白在电埸中迁移速率的重要因素是颗粒和电荷大小。常用的方法为琼脂糖凝胶电泳、聚丙烯酰胺凝胶电泳。通常, 应用琼脂糖凝胶电泳法可将血浆脂蛋白分为α-脂蛋白、前β-脂蛋白、β-脂蛋白和在原点不移动的乳糜微粒。这种分类方法目前已不常用。

超速离心法是根据脂蛋白在一定密度的介质中进行超速离心时漂浮速率不同而进行分离的方法。由于蛋白质的比重较脂类大, 因而脂蛋白中的蛋白质含量越高;,脂类含量越低, 其密度则越大; 反之, 则密度低。

5. 目前已认识的血浆脂蛋白有哪些物理、化学特性?

目前已认识的血浆脂蛋白有6大类, 即乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。HDL又可再进一步分为两个亚组分即HDL₂和HDL₃。这5类脂蛋白的密度是依次增加, 而颗粒则依次变小)。此外,还有一种脂蛋白是后来发现的, 称作脂蛋白(a)[Lp(a)],;它的密度虽然比LDL大, 而其颗粒也较LDL大。Lp(a)的化学结构与LDL很相似, 仅多含一个载脂蛋白(a)。这些脂蛋白的物理、化学特性见表1。

表1. 人血浆脂蛋白物理和化学特性

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脂蛋白 电泳 水合 Sf值 分子大小        化学组成(%)

            密度         (nm)      ━━━━━━━━━━━━

                                                           FC 磷脂 蛋白质 TG CE

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乳糜微粒 原位 <0.95 >400 80-500 2 5 2 88 3

(CM)

极低密度脂蛋白 前-β 0.95-1.006 20-400 30-80 7 18 9 54 12

(VLDL)

中间密度脂蛋白 β 1.006-1.019 12-20 25-30 9 19 17 22 33

(IDL)

低密度脂蛋白 β 1.019-1.063 0-12 20-25 9 22 22 6 41

(LDL)

脂蛋白(a) 前-β 1.050-1.082 0-2 26 9 18 34 3 36

[Lp(a)]

高密度脂蛋白2 α 1.063-1.125 0-3.5* 10 6 28 44 4 18

(HDL2)

高密度脂蛋白3 α 1.125-1.21 3.5-9* 8 3 25 55 3 14

(HDL3)

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Sf值系指在温度26℃的NaCl溶液中密度为1.063超速离心24小时的漂浮系数, 单位是10- 13cm/sec/dyne/g; *其NaCl溶液中密度为1.20。FC=游离胆固醇; CE=胆固醇酯;TG=甘油三酯

6. 什么叫富含甘油三酯脂蛋白(TRL)?

富含甘油三酯的脂蛋白主要是指CM和VLDL, 也有人包括IDL。血浆中的甘油三酯绝大多数都存在于这些脂蛋白中。也就是说, 临床上常规检测发现病人有高甘油三酯血症, 就意谓着该患者的CM和/或VLDL浓度增高。所以, TRL增加与高甘油三酯血症是一种疾病状态的两种表述形式。

7. TC与LDL-C有什么关系?

TC是指血浆中各类脂蛋白所含胆固醇的总和, LDL-C则是指血浆LDL所含的胆固醇。由于LDL是血浆中胆固醇含量最多的一种脂蛋白, 其胆固醇的含量(包括胆固醇酯和游离胆固醇)占总成份的一半以上。所以, LDL被称为富含胆固醇的脂蛋白。血浆中的TC约70%是在LDL内。 所以, 在一般情况下, 血浆TC与LDL-C浓度变化基本保持一致。单纯性高胆固醇血症时, TC浓度的升高, LDL-C水平也是增高。

. 8. 什么叫小而致密的LDL?

血浆脂蛋白的分类是人为的, 各类脂蛋白的密度和颗大小并不均一。例如, LDL的密度是介于1.019～1.063g/ml之间, 颗粒直经是介于20～25nm之间。通过实验方法的改进, 可将LDL再分为多种亚类, 最多可达7种亚类, 通常是分为3种亚类, ;即LDL₁、LDL₂和LDL₃。LDL₁为大而轻的LDL, 而LDL₃则为小而致密的LDL即sLDL。每个人血浆中都含有这3种LDL, 但其比例不一样。若所含LDL以LDL₁为主, 则表现的"A型"LDL; 相反, 如果以LDL₃为主, 则表现为"B型LDL"。

9. 什么叫载脂蛋白?

凡从脂蛋白中分离出来的蛋白质均属载脂蛋白, 也就是说与甘油三酯和胆固醇结合在一起的蛋白质就是载脂蛋白(Apo)。

载脂蛋白是位于脂蛋白表面, 他们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。各类脂蛋白也因其所含载脂蛋白的种类不同, 而具有不同的功能和不同的代谢途径。例如, CM来源于小肠, 主要含Apo B₄₈; 而VLDL由肝脏合成, 则含Apo B₁₀₀。

10.载脂蛋白有何生理功能?

一般认为, 载脂蛋白至少有下列5方面的功能:

(1)与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中;

(2)运转胆固醇和甘油三酯;

(3)作为脂蛋白外壳的结构成份, 与脂蛋白外生物信息相连联;

(4)以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。载脂蛋白结合到受体上是细胞摄取脂蛋白的第一步。例如, Apo B₁₀₀能被LDL受体识别, Apo E不仅能被&127;LDL受体识别, 还能CM残粒受体识别。

(5)激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如, Apo AI和CI能激活卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT), ;该酶催化HDL中的游离胆固醇酯化为胆固醇酯; Apo CII则可激活脂蛋白脂酶, 该酶可水解CM和VLDL中的甘油三酯。

11. 什么叫脂蛋白受体, 有何生理功能?

脂蛋白受体是位于细胞膜上能与脂蛋白结合的蛋白质。血浆脂蛋白在体内的分解代谢是通过与细胞膜上的脂蛋白受体结合而实现的。目前了解较为清楚的脂蛋白受体有LDL受体。这种受体存在于哺乳动物和人体几乎所有的细胞表面上, ;但以肝细胞上最为丰富, 对脂蛋白分子中的Apo B和Apo E有特异性识别和高亲和性结合能力, 故亦称为Apo B、E受体。LDL受体主要参与VLDL、IDL和LDL的分解代谢。

许多实验表明人体内除了LDL受体外, 还有其它脂蛋白受体。其中较为确切的是近年发现仅存在于肝细胞表面膜上的一种特异性受体: Apo E受体。这种受体主要识别含Apo E丰富的脂蛋白, 包括CM残粒和VLDL残粒(β-VLDL), 所以又称之残粒受体, 也称之为LDL受体相关蛋白(LRP)。Apo E受体数量比较恒定, 不像LDL受体那样受细胞内游离胆固醇的含量的调节。

12. 血浆中有哪些重要的脂蛋白代谢酶, 他们的作用是什么?

在血浆脂蛋白代谢过程中, 有许多脂酶起着很重要的作用, 包括脂蛋白脂酶(LPL)、肝脏甘油三酯脂酶(HTGL)或简称肝脂酶(HL)和LCAT。

LPL由几乎所有的实质性组织(如肾、骨骼肌、心肌和脂肪组织等);细胞所合成和分泌, 定位于全身毛细血管内皮细胞表面的LPL受体上。肝素引起这种结合的酶释放入血, 故称为肝素后现象。LPL可催化CM和VLDL中的甘油三酯水解, 使这些大颗粒脂蛋白逐渐变为分子量较小的残骸颗粒。Apo CII是LPL的激活剂, 而Apo CIII则是LPL的抑制剂。此外,肿瘤坏死因子和Apo E也影响LPL的活性。

HL存在于肝脏和肾上腺血管床内皮细胞中, 由肝素释放入血。目前认为HL有两种功能, 其一, 是继续LPL的工作, 进一步催化水解VLDL残骸颗粒中的甘油三酯, 其二, 参予IDL向LDL转化的过程。

LCAT由肝脏合成并分泌入血液循环, 吸附在HDL分子上, 与Apo AI和胆固醇酯转运蛋白(CETP)一起组成复合物, 存在于循环血液中。复合物中的Apo AI是LACT的辅助因子, 或可看作游离胆固醇的接受器, 而CETP则能将酶反应后的产物──胆固醇酯很快地转移到其他脂蛋白。LCAT最优的底物是新生的HDL, 新生HDL主要含有磷脂和少量未酯化的胆固醇, LCAT使新生HDL转变为成熟的HDL。

13. 乳糜微粒是在何处合成, 其代谢过程如何?

　 乳糜微粒(CM)是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。经胸导管进入血液循环。流经毛细血管时, 脂蛋白脂酶(LPL)水解CM中的甘油三酯, 释放出游离脂肪酸。CM转变成CM残粒, 后者经肝脏中的Apo E受体和LDL受体分解代谢。

14. VLDL在何处合成, 其代谢过程如何?

VLDL是在肝脏合成。其主要原料为肝脏合成的甘油三酯和胆固醇, 此外还有载脂蛋白即Apo B₁₀₀。VLDL分泌进入血液循环,其甘油三酯被LPL水解, 释放出游离脂肪酸, VLDL颗粒逐渐缩小, 最后转化为VLDL残粒(亦有人称之为IDL)。

以往认为VLDL残粒全部经由IDL转变为LDL。但近年来研究结果表明, 只有一半或少于一半的VLDL转变成LDL。这视动物种属不同而异, 人类不到50%。其余的VLDL绝大部分被肝脏所摄取, 也可能被肝外组织摄取一部分。而且, 血浆中VLDL很不均一, 大颗粒的、富含甘油三酯的VLDL迅速被清除, 仅10%左右转变为LDL; 小颗粒的、含甘油三酯少的VLDL清除较慢, 而且有40%左右转变成LDL。VLDL或VLDL残粒在体内的直接分解代谢是通过肝脏的LDL受体进行。

15. LDL如何代谢? 16. HDL为什么有抗动脉粥样硬化作用?

经典的脂蛋白代谢理论认为LDL完全是由VLDL经IDL在肝脏内转化而来。但新近有研究提示, 肝脏可直接合成分泌少量LDL。一般认为, 大多数LDL是由肝脏内和肝外的LDL受体进行代谢, 占体内LDL代谢的70%-75%, 其余的LDL ;则经由非特异性、非受体依赖性的途径进行代谢。LDL与受体结合后, LDL颗粒被吞饮, 然后进入溶酶体。在溶酶体中, LDL被水解释放出游离胆固醇。游离胆固醇可掺入细胞浆膜中, 被细胞膜所利用或转换成其他物质。而LDL受体则可再循环。在这个过程中, LDL向细胞提供胆固醇, 同时又受到多方面的调节, 其中最主要的是受LDL受体的调节。

16. HDL为什么有抗动脉粥样硬化作用?

大量的研究结果均表明, HDL-C浓度与冠状动脉粥样硬化发生的危险性呈负相关。然而,迄今有关HDL抗动脉粥样硬化的机理尚不清楚。目前认为可能与下列作用有关:

(1)HDL颗粒则具有胆固醇逆转作用, 即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏组织, 经相应的受体途径进行分解代谢。动物实验表明, HDL能消退大鼠饮食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪条纹。有研究显示, HDL还具有能阻止LDL的聚集作用。而LDL的聚集体被认为更有利于LDL被巨噬细胞吞噬。

(2)HDL具有抗体内LDL被氧化的作用, 这可能与HDL颗粒中含有较为丰富的血小板激活因子乙酰水解酶有关。

(3)HDL具有加强前列环素的作用。HDL中的apo AI具有前列环素的稳定因子作用。

(4)HDL可能还具有促进纤维蛋白溶解的作用, 因而有利于微小血栓的溶解。也就是说, HDL可能通过多种方式而起着抗血栓形成的作用。

(5)HDL能显著地抑制表皮因子诱导的血管平滑肌细胞增生, 这种作用与其所含的apo AI和apo AII有密切的关系。HDL的抗平滑肌细胞增生作用可能是其抗动脉粥样硬化的机制之一。

17.HDL有何亚类, 其临床意义如何?

血浆HDL是一类颗粒大小不均一的脂蛋白, 可分为两个大的亚群(或亚组分), 即HDL₂和HDL₃。这两个亚群与心血管疾病患病危险性的关系可能不尽相同。早期的研究多提示血浆HDL₂具有明显地抗动脉粥样硬化作用, 而HDL3的作用未得到肯定。但是, 近年来已有较多研究报道认为, HDL₃和HDL₂对冠心病具有同样的保护作用, 甚至有人认为HDL₃的保护作用明显大于HDL₂。

近年来有人采用免疫技术将HDL颗粒按载脂蛋白类型分为LpAI和LpAI:AII两种亚型。1987年最先由Puchois等提出LpAI抗动脉粥样硬化的理论假设, &127;他们分析了50例经冠状动脉造影证实的冠心病患者,并与50例冠状动脉正常的对照者比较,发现冠心病者的血浆HDL-C和LpAI水平明显低于对照者, 血浆总apo AI;浓度和LpAI:AII水平无差别。因而认为即使血浆apo AI水平在正常范围, 冠心病患者亦可表现为LpAI和LpAI:AII之间的apo AI分布异常, 即选择性的血浆LpAI颗粒下降。

18. 有哪些因素可引起血浆HDL-C低下?

引起血浆HDL-C低下的因素较多, 主要是遗传、药物和生活方式等因素所致?

(1)遗传 家族性低α-脂蛋白血症系常染色体显性遗传,其主要特征为血浆HDL-C水平低于年龄、性别相匹配对照者的第10百分位值。

(2)药物 已知可降低血浆HDL-C浓度的药物包括雄性激素、β-受体阻滞剂、甲基多巴和丙丁酚等。

(3)体重 肥胖常伴有血浆HDL-C水平降低, 体重每增加2.25Kg, 血浆HDL-C;水平即下降5%。

(4)饮食 低脂饮食在降低血浆LDL-C水平的同时, 亦使血浆HDL-C水平下降。

(5)吸烟 多数资料显示, 吸烟者比不吸烟者的血浆浓度低于0.08-1.3mmol/L(3-5mg/dl)。有人认为可能还低估了吸烟的作用, 因为吸烟与饮酒常常相伴随, 而饮酒与血浆HDL-C水平正相关。

19. HDL是如何合成和代谢的?

HDL主要是由肝脏和小肠合成。新生的HDL呈碟形, 由磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白(Apo AI和Apo AII)组成。成熟的球形HDL可分为HDL₂ 和HDL₃。从新生的HDL颗粒形成的球形HDL是HDL₃,其密度高, 胆固醇含量相对较少。随着胆固醇酯的进一步掺入, 使HDL的密度降低而形成HDL₂。

HDL转运肝外组织细胞中的胆固醇, 第一步是与细胞表面结合, 这个过程可能是由HDL受体介导。与LDL不同, HDL与其受体结合后, 并不被细胞吞饮入胞内。当HDL与其受体结合时, 可产生一种信号, 这种信号则诱导细胞内的游离胆固醇向细胞表面转移, 最后进入HDL。

HDL颗粒中的胆固醇经血浆中胆固醇酯转运蛋白(CETP)的作用, 与其他脂蛋白之间发生相互交换, 即HDL中的胆固醇转运至VLDL和LDL颗粒中。

20. 除HDL外, 还有其他机制能移出肝外组织中的胆固醇吗?

肝脏对维持体内胆固醇的平衡极为重要, 是唯一能最终将胆固醇(以胆酸形式)排出体外的器官。肝脏外其他组织中的过剩胆固醇主要是由HDL带出来, 转运至肝脏。这是经典的由HDL介导的胆固醇逆转途径。然而, 体内有些组织HDL并不能到达,例如脑组织。所以, 有人推测体内应存在除HDL外的其他机制, 帮助移出过剩的胆固醇。

最近的研究表明, 固醇27-羟化酶(sterol 27-hydroxylase)很可能参与了非HDL的胆固醇逆转过程。在培养的巨噬细胞和内皮细胞中, 胆固醇能被氧化,并转变为27-羟胆固醇和3β-羟-5胆固烯酸, 后两者为亲水性分子。而固醇27-羟化酶对于胆固醇转化为27羟胆固醇和胆固醇烯酸都具有催化作用。该酶属细胞线粒体细胞色素P450系, 对于胆固醇转化为胆酸也起关键作用。而且该酶广泛分布于肺、肾上腺、小肠巨噬细胞和大脑等组织中。所以, 目前认为肝外组织中的过剩胆固醇, 在27-或24S-羟化酶的作用下, 转化成27-羟胆固醇、胆固烯酸或24S羟化胆固醇, 然后进入血液循环, 流经肝脏时被摄取, 进一步被分解代谢或转化成胆酸排出体外。体内部分组织细胞利用这种机制作为经典HDL依赖的胆固醇逆转途径的替代或补充。