三、 血脂与冠心病 44．有哪些重要的临床试验证实降低血浆胆固醇能减少冠心病发病率和死亡率？ 46．有哪些资料支持血浆HDL-C低下是冠心病的重要危险因素？
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42．哪些方面的资料证实胆固醇与冠心病发病密切相关？ 从下列六个方面研究所获得的资料均证实，胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素： （1）早期的动物试验表明, 对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。 （2）基因研究结果表明，LDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。 （3）临床上也观察到, 重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化, 反复发生心肌梗死。 （4）大量的临床流行病学资料都一致证明, 人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。 （5）积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生，并能明显地降低冠心病患者的死亡率和致残率。 （6）动物试验证实，降低血浆胆固醇可使动脉粥样斑块消退。临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。 43．证实胆固醇与冠心病关系的重要流行病学研究有哪些？ （1）"七国研究"为一项规模大和设计严密的跨国流行病学研究，对美国、 荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12763名40～59岁的男性进行长达10年的调查, 结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。（Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131） （2）"美国弗莱明汉心脏研究"对弗莱明汉全镇28000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。( Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85) （3）"多危险因素干预试验(MRFIT)"对356222名男性进行为期6年的研究, 结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。(Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823) （4）一项涉及美国6000~13000名20~74岁成人的有关血脂状态分阶段的全国性大型调查研究，观察到人群血总胆固醇含量下降１％则冠心病危险下降２％。根据包括中国在内的17个国家的血总胆固醇水平与冠心病死亡率相关性的研究，亦证实两者存在密切的相关关系，即凡血总胆固醇平均水平升高者，冠心病死亡率亦均高。此外，上海一组35～65岁的9021名男女平均随访8~13年，也证明基线时血总胆固醇水平与冠心病死亡呈正相关，血清总胆固醇每升高10%（0.47mmol/L），死亡危险增加23％，只要总胆固醇＞3.51mmol/L(135mg/dL)就可以看到这种影响。 44．有哪些重要的临床试验证实降低血浆胆固醇能减少冠心病发病率和死亡率？ 目前公认下列5项大规模临床试验在冠心病防治历程中具有里程碑意义： （1） 北欧辛伐他汀生存研究(4S) 这是一项冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为35~70岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.9~6.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％。同时, 辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%, 冠心病死亡的危险性降低42%。（The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383） （2） "西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)" 该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法, 对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20％，LDL-C降低26％, HDL-C增加5%, 甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31％，其中明确的冠心病死亡降低28％，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22％。（Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:1301） （3） 胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE) 该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄59±9岁, 总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C为3.0～4.5mmol/L(115～170mg/dL), 采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%, 总胆固醇降低20%, 而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%; 治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%, 脑血管意外事件减少31%, 而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。（Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001） （4） 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID) 这是为了评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例, 女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史), 年龄31～75岁, 总胆固醇<4.0～7.0mmol/L(155～271mg/dL), 甘油三酯<5.0mmol/L(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天, 随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%, 总胆固醇降低 18%, 而HDL-C则升高5%, 甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P<0.001), 各种原因死亡的危险性降低22%, 脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。（The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（LIPID）study group. N Engl J Med,1998,339:1349） （5） 空军／得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)
这是一项冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9mmol/L,
HDL-C0.9mmol/L, TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20 mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40
mg/d, 使LDL-C＜2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。（Doans
J R. et al. JAMA, 1998;279:1615） 45．LDL如何引起动脉粥样硬化？ 动脉粥样硬化的发生、发展及其机制尚不十分清楚。但是，大量的研究表明，LDL和单核-巨噬细胞在动脉粥样硬化的发病过程中起着关键性的作用： (1)沉积在动脉粥样斑块上的脂质是来源于血浆中低密度脂蛋白(LDL)。胆固醇及其酯在血管壁内的聚集很可能与两条途径有关: 一是依靠内皮细胞(和血管壁内的其他细胞)膜上的特异性受体进行的主动摄取; 二是经过非受体途径被动性进入, 如在严重内皮损伤时。 (2)血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL, 产生氧化型LDL(Ox-LDL)。但是, 在动脉样硬化的早期阶段, 内皮细胞对LDL的轻度氧化可能是至关重要的。 (3)轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞聚集方面具有启动因子的作用。 (4)巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后,
无论破裂与否, 都可释放大量的活性物质,
加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。 46．有哪些资料支持血浆HDL-C低下是冠心病的重要危险因素？ 对男性冠心病患者的血浆脂质紊乱表型的频率分布进行分析, 发现75%的冠心病患者有血浆脂质的异常, 其中血浆HDL-C水平低下(<0.09mmol/L)者占36%。对一组年龄<60岁的人群进行分析, 发现无冠心病组中仅9%表现为血浆HDL-C水平低下; 而冠心病组则36%有HDL-C水平低下异常。其中一半表现为单纯性HDL-C水平低。 这些研究提示, 在冠心病人群中, 血浆HDL-C水平低下的发生率明显高于普通人群。 另有研究报道, 早发冠心病患者的血浆脂质异常的发生频率明显高于对照者(73.5%对38.2%), 其中低HDL-C血症者占39.2%。这些患者中54% 有血脂异常的家族史。亦有人对无任何公认的动脉粥样硬化危险因素(诸如吸烟、 高血压、糖尿病等)且血脂基本正常的心肌梗死存活者进行研究, 发现急性心肌梗死90天后稳定期的血浆HDL-C水平比正常对照者低18.2%, 提示血浆HDL-C 水平降低可以是唯一的危险因素。 日本一项前瞻性研究表明, 即使在总胆固醇水平正常的人群中, 血浆HDL-C 水平也与冠心病的发生呈负相关。他们观察到血浆HDL-C水平<1.24 mmol/L 者患冠心病的危险性较血浆HDL-C水平≥1.66mmol/L者高3 ～4倍。 "Framingham心脏研究(FHS)"、"脂质与临床死亡率追踪研究"、"冠状动脉一级预防试验"和"MRFIT"这四个规模较大的研究结果一致表明, 不论是在男性或是在女性人群中 , 血浆 HDL- C 水平每升高 0.03mmol/L(1mg/dL), 患冠心病的危险性即降低2%～3%。 有关升高HDL-C治疗的临床试验报道为数尚不多, 但其结果均支持升高HDL-C可延缓粥样硬化的进展, 减少冠心病的主要事件。退伍军人管理局HDL-C干预试验（The Veterans Administration-HDL-cholesterol Intervention Trial, VA-HIT）是以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察应用药物升高HDL-C和降低TG是否能减少冠心病事件的发生率。2531例受试者均为男性，平均年龄64岁，平均TC4.5mmol/L(LDL-C2.9mmol/L)，TG1.8mmol/L, HDL-C0.8mmol/L。采用随机、双盲、安慰剂对照试验方法，治疗组服用吉非贝齐（1200mg/d）, 追踪观察5年。结果表明，吉非贝齐治疗后TG降低31％，HDL-C升高6％，LDL-C无明显变化；非致死性心肌梗死或冠心病死亡（一级终点）发生的相对危险率下降22％；同时伴中风发生的危险性下降；但总死亡的危险性下降（11％）无显著性意义；无自杀、癌症死亡的危险性增加。（Rubins H B, et al. N Engl J Med，1999;341:410） 47. HDL为什么有抗动脉粥样硬化作用? 大量的研究结果均表明, HDL-C浓度与冠状动脉粥样硬化发生的危险性呈负相关。然而,迄今有关HDL抗动脉粥样硬化的机制尚不清楚。目前认为可能与下列作用有关: (1)HDL颗粒具有胆固醇逆转作用,即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏组织, 经相应的受体途径进行分解代谢。动物实验表明, HDL能消退大鼠饮食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪条纹。有研究显示, HDL还具有能阻止LDL的聚集作用。而LDL的聚集体被认为更有利于LDL被巨噬细胞吞噬。 (2)HDL具有抗体内LDL被氧化的作用, 这可能与HDL颗粒中含有较为丰富的血小板激活因子乙酰水解酶有关。 (3)HDL具有加强前列环素的作用。HDL中的Apo AI具有前列环素的稳定因子作用。 (4)HDL可能还具有促进纤维蛋白溶解的作用, 因而有利于微小血栓的溶解。也就是说,HDL可能通过多种方式而起着抗血栓形成的作用。 (5)HDL能显著地抑制表皮因子诱导的血管平滑肌细胞增生, 这种作用与其所含的Apo AI和Apo AII有密切的关系。HDL的抗平滑肌细胞增生作用可能是其抗动脉粥样硬化的机制之一。 （6）此外，HDL还具有抗炎作用。 48．甘油三酯与冠心病关系如何？ 甘油三酯与冠心病的相关性虽存有争议, 但新近的研究结果趋向于支持血浆甘油三酯浓度升高伴随有冠心病发生率和死亡率明显增加。荟萃分析表明甘油三酯是女性和男性冠心病的危险因素, 并且显示甘油三酯与冠心病的密切联系并不受血浆HDL-C水平的影响。 许多流行病学研究观察到高TG水平与冠心病之间的密切关系。Stampfer 等报道了追踪7年内发生心肌梗死者与对照者比较研究的结果, 提示血浆TG 水平是心肌梗死发生的独立危险因素。早期Framingham心脏研究认为: 血浆TG水平是50岁以上女性发生冠心病的独立危险因素。随后发现对于年龄大于50岁的男性, TG也发挥着致冠心病的独立作用。荟萃分析同样支持TG是女性和男性致CHD的危险因素, 并且显示TG与CHD的密切联系是独立于HDL-C而存在的。冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白(TRLs)与冠脉狭窄程度呈显著正相关, TRLs在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用, 可能作用于动脉粥样硬化病变的早期。有人对两种类型的家族性高甘油三酯血症即家族性混合型高脂血症（FCH）和家族性摰セ驌高甘油三酯血症（FHTG）患者（685例）长期追踪观察了20年，结果观察到与对照组比较FCH子代心血管病死亡的危险性明显增加（相对危险度为1.7），而FHTG的子代虽也有心血管病死亡的危险性增加的趋势，但无显著性差异（Austin M A, et al.Circulation,2000;101:2777）. "Helsinki心脏研究"中, 具有高LDL-C/HDL-C比率(>5.0)与高甘油三酯水平(>2.26mmol/L)的对照组患者在 5 年内所经历的心脏病发作事件是同组单纯高 LDL-C/HDL-C比率患者的4倍。而同样的亚组人群（高LDL-C/HDL-C比率和高TG水平）中的治疗组患者在经吉非贝齐降低血浆甘油三酯水平后, 受益最大, 其冠脉事件的发生率降低了71%。使用血管造影法评价苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后患者5年内CHD进展的影响, 结果表明苯扎贝特在显著降低血浆甘油三酯水平后, 能够减慢冠脉粥样硬化的进程, 并降低年轻心梗后存活患者冠心病事件的发生率。 目前认为，血浆甘油三酯水平升高是冠心病的条件性危险因素。高甘油三酯血症致动脉粥样硬化的机制很可能与其影响LDL的颗粒大小和HDL-C浓度有关。 49．脂蛋白(a)与冠心病关系如何？ 由于脂蛋白(a)[Lp(a)]既含有一个完整的LDL颗粒，又有一个与纤溶酶原高度同源的Apo (a)，因而推测Lp(a)有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量的临床流行病学调查资料提示，血浆Lp(a)水平升高是冠心病的危险因素，不受传统危险因素存在的影响。 1972年, Dalhem等首先发现许多冠心病患者的血浆脂蛋白谱中有一前β-脂蛋白, 并证实该区带即为Lp(a)。后来许多研究都证实, 血浆Lp(a) 水平升高与动脉粥样硬化和血栓性疾病密切相关。 Dahlem(1986)等研究显示, 血浆Lp(a)浓度>30mg/dL者,罹患冠心病的危险性较血浆Lp(a)<30mg/dL者高1.75倍, 且前者的冠状动脉狭窄程度明显较重。Rhoads等研究亦表明, 血浆Lp(a)浓度>20mg/dL者患冠心病的相对危险性为<20mg/dL者的2.5倍。多因素判别分析显示, 血浆Lp(a)水平与已知的冠心病危险因素如LDL-C水平一样是冠心病的独立预报因子。Budde等(1994)对临床疑为冠心病的男性患者进行冠状动脉造影分析, 发现血浆Lp(a)水平与冠状动脉分支病损的数目、严重程度及病变长度范围呈正相关。 Rosengren(1990)等对瑞典766名普通人群测定血浆Lp(a)水平, 并追踪观察6年, 其中 26人患有非致命性心肌梗死或死于冠心病; 分析发现这26例患者的血浆Lp(a)水平明显高于对照者(27.8mg/dL比17.3mg/dL)。该研究还发现, 血浆Lp(a)>36.5mg/dL者冠心病的发生率是Lp(a)<36.5mg/dL者的2倍, 因而进行一步证实血浆Lp(a)水平升高是冠心病的主要危险因素。还有人对冰岛1322名随机抽样的男性群追踪观察8.6年, 在此期间内共有104人发生冠心病事件, 结果显示, Apo (a)是冠心病的独立危险因素。但也有个别报道认为, 血浆Lp(a) 水平与冠心病的关系不确定; 与老年人患冠心病无关。 有人认为，Lp(a)的危险性临界水平一般在20～30mg/dL，如超过30mg/dL则动脉粥样硬化的危险性上升２倍，如同时伴有LDL-C上升，冠心病的相对危险上升５倍。且Lp(a)水平愈高，发生冠心病则愈早。 Lp(a)致动脉粥样硬化作用的机制尚不十分清楚, 可能是经过某种形式的修饰以后才具有致动脉粥样硬化的作用。文献报道, Lp(a)可被丙二醛(系血小板聚集过程的产物)、氧化物、硫氢化物、同型半胱氨酸等所修饰。而修饰后的Lp(a)所致动脉粥样硬化的作用和致血栓性均明显增强。Ox-Lp(a)可诱导血管内皮细胞分泌P-选择素和血小板源性生长因子明显增加。Lp(a) 可剌激血管平滑肌细胞生长和平滑肌细胞的表型转化(Ishibashi S. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001;21:1)。Lp(a) 绝大部分与病损组分非常紧密地结合，Lp(a) 聚集到病损处增加了局部胆固醇的沉积，有促进AS发展的其他方面的作用。 目前临床上仅观察到性激素和烟酸具有降低Lp(a)的作用，而且有关降低Lp(a)浓度防治冠心病的临床研究尚不多见。所以，有关Lp(a)与动脉粥样硬化的关系仍有待更多的研究证实。
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