50．目前临床上有多少类降血脂药物？

归纳起来目前临床上有六大类降脂药物：

（1）胆酸螯合剂：这类药物也称为胆酸隔置剂。该类药物能阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收, 促进胆酸或胆固醇随粪便排出，引起肝细胞内游离胆固醇含量减少。通过肝细胞的自身调节机制,反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达, 使肝细胞膜表面的LDL受体数目增多, 活性增强, 因而加速血浆LDL分解代谢, 使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。该类药物对甘油三酯无降低作用甚或稍有升高, 故仅适应于单纯高胆固醇血症, 或与其他降脂药物合用治疗混合型高脂血症。

（2）烟酸及其衍生物：属B簇维生素, 当用量超过作为维生素作用的剂量时, 可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。VLDL合成的主要原料是游离脂肪酸, 血浆中游离脂肪酸浓度是受脂肪组织中脂解作用速度的影响。烟酸能抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶(甘油三酯水解酶)的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。烟酸还能在辅酶A的作用下与甘氨酸合成烟尿酸,从而阻碍肝细胞利用辅酶A合成胆固醇。此外, 烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而其降TG的作用明显强于其降胆固醇的作用。烟酸既降低胆固醇又降低甘油三酯, 同时还具有升高HDL-C的作用。该类药物的适用范围较广, 可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。

（3）三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)：这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即HMG-CoA还原酶的抑制剂, 是目前临床上应用最广泛的一类降脂药, 由于这类药物的英文名称均含有"statin", 故常简称为他汀类。自1987年第一个他汀药物即洛伐他汀(lovastatin) 被批准用于治疗高脂血症以来, 现已有6种他汀类药物可供临床选用。经过10余年的临床实践证实, 这类药物具有明确的降脂作用, 尤其是降低血浆胆固醇的作用显著, 而副作用很少见。许多大规模的临床试验还证实, 这类药物能显著降低冠心病患者的总死亡率, 并在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。他汀类降脂作用的机制目前认为是由于该类药物能抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶, 造成细胞内游离胆固醇减少, 继而反馈性上调细胞表面LDL受体的表达, 因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强, 加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清除。此外，该类药物还可抑制肝内VLDL的合成。这类药物降低总胆固醇和LDL-C作用较为明显，同时也降低甘油三酯和升高HDL-C。所以，该类药物主要适应证为高胆固醇血症，对轻、中度高甘油三酯血症也有一定的疗效。

（4）苯氧芳酸类或称贝特类：这类制剂能增强脂蛋白脂酶的活性，并且通过激活过氧化物体增生体激活型受体α（PPARα），从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达，促进VLDL、乳糜微粒、中间密度脂蛋白等富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中甘油三酯成分的水解。此外，激活的PPARα抑制肝细胞载脂蛋白CⅢ（Apo CⅢ）基因的转录，但不影响载脂蛋白E（Apo E）的合成，使富含甘油三酯的脂蛋白中Apo CⅢ∕Apo E比率下降，促进富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。而且，贝特类还能减少肝脏中VLDL的合成与分泌。由于VLDL生成减少，同时富含甘油三酯的脂蛋白分解代谢速度增快，贝特类就能有效地降低血浆中的甘油三酯水平。此外，贝特类可以降低餐后甘油三酯峰值浓度和曲线下面积，这与贝特类降低空腹甘油三酯水平，减少餐后形成的CM与VLDL颗粒竞争代谢、提高血浆和肌肉组织的脂蛋白脂酶活性有关。这类药物主要适应证为高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。

（5）鱼油制剂：为ω-3脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)。其降低血脂的作用机制尚不十分清楚, 可能与抑制肝脏合成VLDL有关。鱼油制剂仅有轻度降低甘油三酯和稍升高HDL-C的作用, 对总胆固醇和LDL-C无影响。主要适用于轻度高甘油三酯血症。

（6）其他降脂药：包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺 (pantethine)等。这些药物的降脂作用机制均不明确。

51. 胆酸螯合剂临床应用要点及其注意事项有哪些？

（1）考来烯胺(Cholestyramine): 又名消胆胺, 4～5g, 3次/d, 总量每日不超过24g。为了减少副作用, 增加病人的耐受性, 可从小剂量开始用药, 1～3 个月内达最大耐受量。本类药物可使血浆TC水平降低15%～20%, 但对甘油三酯无作用。

血脂研究临床中心与CHD一级预防试验(LRC-CPPT)证实, 考来烯胺(24g/d)可使原发性高胆固醇血症患者总胆固醇和LDL-C分别下降13.4％与20.3％。平均服药治疗7.4年可使冠心病死亡危险性减少24%，非致死性急性心肌梗死发生危险性下降19%（The lipid research clinics program.JAMA, 1984,251:351）。

美国心肺血研究所的干预试验第二项研究(NHLBI)观察到, 服用考来烯胺24 g/d, 总胆固醇、LDL-C与分别下降17%和26%, HDL-C升高8%。并证实该药具有延缓冠状动脉粥样硬化病变发展的作用。（Brensike J F, et al. Circulation, 1984;69:313）

考来烯胺的主要缺点是含有异味, 常引起消化道不良反应如恶心、厌食、便秘,大剂量时可致脂肪痢。异味可用调味剂矫正, 多进食含纤维素的食物可缓解便秘。该药影响脂溶性维生素吸收, 还可干扰某些药物如叶酸、地高辛、华法林等的吸收。所以, 生长期者服用考来烯胺, 应注意补充叶酸(5mg/d), 孕妇及授乳期妇女需要更多的补充; 在服用考来烯胺前1～2小时服叶酸, 其他药物在服考来烯胺前 1～4小时或在服考来烯胺后4小时服。长期服用考来烯胺者, 可适当补充维生素A、维生素D、维生素K及钙片。

（2）考来替泊(Colestipol): 又名降胆宁, 常用剂量为10～20g, 1～2次/d。

降低胆固醇和动脉粥样硬化研究之一(CLAS-I)观察到服用考来替泊 30g/d和烟酸3～12g/d(根据总胆固醇高低决定烟酸剂量的大小), 可使总胆固醇、甘油三酯、LDL-C 分别降低26%、22%与43%；HDL-C升高37%, 并证实考来替泊和烟酸联合治疗可减轻冠脉和搭桥血管的动脉粥样硬化病变。（Blankenhorn D H, et al. JAMA, 1987,257:3233）。

降低胆固醇和动脉粥样硬化研究之二(CLAS-II), 是在CLAS-I基础上, 观察更长时间(4年)。进一步证实考来替泊和烟酸长期联合的治疗效果（Cashin-Hemphill L, et al. JAMA, 1990,264:3013）。考来潜泊的降脂效果和不良反应基本上与考来烯胺相似。

限于药品来源, 以往国内应用很少, 近年来国产考来烯胺已在临床上使用,其降脂效果与国外报道的相当。在20世纪60～80年代中期, 该类药物是临床上主要的降脂药物, 应用较为广泛。随着新一代的降脂药物如HMG-CoA 还原酶抑制剂被证实有良好的降脂作用和安全性好的特点, 考来烯胺在降脂治疗中的地位逐渐下降。

52．烟酸临床应用要点及其注意事项有哪些？

烟酸(nicotinic acid, 又名niacin)常用剂量为1～2g, 3次/d。为减少服药的不良反应, 可从小剂量开始, 如0.1～0.5g, 3次/d; 以后酌情渐增至常用剂量。

在冠心病药物治疗方案(CDP)中, 烟酸3.0g/d, 使总胆固醇和甘油三酯分别下降9.9%和26.1%, 冠心病死亡率在烟酸治疗组为21.2%, 安慰剂组为20.9%。该研究结果提示烟酸不能降低冠心病患者的死亡率。（The Coronary Drug Project Group. JAMA, 1975,231:360）

家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)中, 病人开始服用烟酸0.125g, 2 次/d, 逐渐增加剂量(在2个月内)至1g, 4次/d, 并加用降胆宁10g, 3次/d。2.5 年的结果表明LDL-C降低32%，HDL-C升高43%。并可防止冠脉病变的进展，促使已有的冠脉病变逆转，降低冠心病事件的发生率。（Brown G, et al. N Engl J Med, 1990,323:1289）

本药常见不良反应为面红、皮肤瘙痒及胃部不适, 多见于服药开始头1～2周内, 继续服药这些不良反应可逐渐减轻或消失。其他少见的副作用有高尿酸血症、急性痛风、斑疹、荨麻疹、黑色棘皮病及轻度糖耐量减低。

烟酸的严重副作用是诱发或加重消化性溃疡。偶可引起肝功能损害, 表现为血清转氨酶和碱性磷酸酶活性增高, 甚至可见胆汁郁积性黄疸。一旦出现这些反应就需及时停药, 这些异常可消失。已知烟酸可增强抗高血压药物的扩血管作用, 甚至可引起体位性低血压。

（2）烟酸肌醇酯(inositol nicotinate): 常用剂量为0.2～0.6g, 3次/d。该药是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的酯, 口服后经肠道吸收, 在体内缓慢代谢, 逐渐水解成烟酸和肌醇, 然后发挥作用。

烟酸肌醇酯能缓和并持久地扩张外周血管, 改善体内脂质代谢, 并有抗凝作用。该药降血脂的适应证与烟酸相同, 但降脂的效果明显减弱。有研究观察到, 烟醇肌醇酯降胆固醇作用不显著, 但有降甘油三酯的作用。也有人认为, 该药与其他类降脂药物合用, 具有良好的降脂协同作用。

烟酯肌醇酯虽也可出现烟酸样的不良反应, 但明显减轻, 病人一般耐受较好。由于该药的降脂作用不明显, 目前临床上已很少应用。

（3）阿西莫司(acipimox): 又名氧甲吡嗪、乐脂平。常用剂量为0.25g, 2～3次/d。该药是一种新合成的烟酸衍生物, 口服吸收迅速, 服药后2小时内血浆浓度达高峰, 半衰期为2小时。阿西莫司主要是以原形从尿中排泄。该药的降脂作用机制与烟酸相同, 其临床适应范围也与烟酸相似。可使TC降低25%, TG降低50%, HDL-C升高20%。

阿西莫司的常见不良反应与烟酸基本上相同, 但发生率较低。服药后部分病人可出现脸部潮红, 皮肤瘙痒或胃部灼热感, 上腹部不适和轻微头痛。这些不良反应多在服药几天后逐渐自行减轻或消失。

53．洛伐他汀的降脂作用特点及其不良反应有哪些？

洛伐他汀(lovastatin)是较早在临床上应用的他汀类药物。该药商品名有美降之、罗华宁、洛特、洛之特。此外，国产降脂药血脂康的主要成分也是洛伐他汀。常用剂量为10～80mg/d, 每晚顿服。

洛伐他汀是以无活性的内酯形式服用, 服后在肝内迅速转变成有活性的β羟酸, 进一步代谢成6-羟基衍生物及其他两种未鉴定的产物。洛伐他汀及其代谢产物主要经胆道排泄, 不到10%的洛伐他汀经由肾脏排出。单剂洛伐他汀口服后吸收率为30%。吸收后经肝脏的首过效应大, 仅5%进入体循环。

洛伐他汀疗效和耐受性试验(ETLS)中 , 观察的初始剂量为洛伐他汀20mg/d, 根据疗效反应, 增加洛伐他汀用量最大达80mg/d。结果表明服药1 个月时总胆固醇下降19%, LDL-C下降27%, 甘油三酯下降10%, HDL-C增加6%, 疗效一直维持到试验结束, 洛伐他汀用量平均为37.4 mg/d。（Kannel W B, et al. Am J Cardiol, 1990,66:1B）

加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)中, 病人接受洛伐他汀20mg/d(晚间服), 第4周时如LDL-C仍>3.38mmol/L, 则药物增倍(洛伐他汀40mg); 如12周时,LDL-C仍>3.38mmol/L, 则药物加倍后每天2次(洛伐他汀80mg/d)。随访2年, 结果表明经２年洛伐他汀治疗，总胆固醇下降21%，LDL-C下降29%，甘油三酯下降8.1%，HDL-C增加7.3%，Apo AI上升5.6%，Apo B下降21%。并证实该药能延缓冠脉粥样硬化病变的进展和防止新粥样硬化病变发生。（Waters D, et al. Circulation, 1994,89:959）

空军/得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)表明, 对于65岁以上的普通血浆胆固醇浓度的非冠心病者, 洛伐他汀20～40mg/d(治疗5.2年), 使LDL-C降低25%, TG降低15%, HDL-C升高6%; 并使主要冠心病事件的危险性降低37%, 心肌梗死(致死性或非致死性)发生的危险性降低40%。

在ETLS中, 17%有1项以上的临床不良反应, 包括: 腹痛、腹泻、 便秘、肌肉痉挛、疲乏无力、皮疹和视力模糊等。15%有1项以上临床生化异常, 包括肝功能异常、CK升高。无1例出现肌病表现。

在EXCEL中, 47例肝脏转氨酶超过正常上限3倍, 在对照组和洛伐他汀20mg组为0.1%, 洛伐他汀40mg组为0.9%, 洛伐他汀80mg组为1.5%。所有受试者均无肝功能衰竭的临床表现。对照组29%病人CK超过正常上限, 洛伐他汀组29%～35% 病人CK超过正常值上限。5例病出现肌病临床表现的显著的CK升高(超过正常值上限10倍), 其中洛伐他汀40mg组1例, 80mg治疗组4例。各组均无横纹肌溶解发生。另有七种临床不良反应, 在各组中均超过1%, 其中便秘随洛伐他汀剂量增加而增高; 其他如心悸、扭伤、牙病、睡眠障碍、眼部炎症等在洛伐他汀治疗组与安慰组间无显著差异。

54．辛伐他汀降脂作用特点和不良反应有哪些？

辛伐他汀(simvastatin)：商品名为舒降之。5～80mg; 每晚顿服。自1988年辛伐他汀问世以来, 在临床上应用已有10余年, 许多研究和临床观察都证实该药长期应用具有良好的安全性。

辛伐他汀是由洛伐他汀(lovastatin)衍生的一种半合成化合物。其与后者不同之处仅在洛伐他汀酯侧链上增加了一个甲基, 因而使其抑制HMG-CoA 还原酶的作用较洛伐他汀增强一倍。本药口服吸收完全，在动物和人类分别为60%和80%，在肝脏内首过效应强，胃肠道中食物的存在不影响其吸收。以无活性的内酯形式服用，内酯结构在肝脏有高度选择性。口服后主要在肝脏发挥作用，在肝脏转变成有活性的开放酸形式。只有＜5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围组织中发现，而其中95%与血浆白蛋白相结合。

辛伐他汀半衰期约15.6小时, 在人体内代谢途径尚不十分清楚，微粒体细胞色素P450同功酶系可能起主要作用。代谢产物主要经胆道和肾脏排出，核素14C标记的辛伐他汀约60%由粪便、13%由尿中排泄。

临床研究观察了应用不同剂量的辛伐他汀剂量( 2.5 ～10mg、20～30mg、40mg、和>40mg/d分别占16%、23%、57%和4%)长期治疗(>1年、 2年、3年和4年者分别占36%、26%、23%和15%, 平均1.5年)的效果。证实辛伐他汀治疗可使TC平均降低28%～30%; LDL-C平均降低36%～39%; TG平均降低11%～16%; HDL-C平均升高10%～14%。（Boccuzzi S J, et al. Drug Invest, 1993,5:135）

4S研究中，受试者为冠心病，治疗组中63%患者服用辛伐他汀20mg/d, 37%服用辛伐他汀40mg/d。经过长达5.4年的长期追踪观察, 证实辛伐他汀有良好的降脂作用, 使TC和LDL-C分别降低28%和38%, 能显著降低总死亡危险性（降低30％）和冠心病死亡的危险性（降低42％），并且还能预防心力衰竭的发生和减少需接受血管重建术的可能性。

多中心抗动脉粥样瘤研究(MAAS)观察辛伐他汀20mg/d治疗4年的效果, 证实该药能使TC平均下降22.7%，LDL-C下降31.4%，LDL-C/HDC-C比值下降 38. 7% ，HDL-C上升9.1%，TG与Apo B分别减低17.6%与28%，Apo AI增高28%。同时, 可减缓弥漫性和局灶性冠脉粥样硬化病变的进展。（MAAS Investigators. Lancet, 1994,344:633）

辛伐他汀最常见不良反应是胃肠道症状, 包括便秘、腹痛、消化不良、腹胀和恶心。对2400余例高胆固醇血症患者给予辛伐他汀治疗, 为期1年半, 胃肠道症状的发生率分别为: 便秘2.5%, 腹痛2.5%, 腹胀2.0%, 恶心1.2%和消化不良0.7%。

辛伐他汀引起肝脏受损并不常见, 主要表现为血清转氨酶轻度升高。长期接受辛伐他汀治疗者约有3.5%出现转氨酶一过性升高。连续两次或多次实验室检查发现转氨酶升高超过正常值3倍的病例少见, 发生率约为1.2%。 而因为辛伐他汀引起转氨酶升高导致停药的病例只有0.7%。

大约5%患者接受辛伐他汀治疗可出现肌酐激酶(CK)一过性轻度升高(大于正常参考值的3倍), 通常无临床意义。少数服用HMG-CoA还原酶抑制剂者可发生肌炎, 伴或不伴血清CK水平升高, 但这种肌炎常为自限性。

55. 普伐他汀降脂作用特点及其不良反应有哪些？

普伐他汀(pravastatin)：商品名为普拉固、美百乐镇, 10~40mg/d, 每晚顿服。普伐他汀是亲水性制剂，具有一个与HMG-CoA化学结构类似的氢化萘环，能与HMG-CoA还原酶辅酶A识别位互相作用，竞争性抑制HMG-CoA还原酶。普伐他汀该化学基团为开环结构本身为活性形式。普伐他汀的代谢是通过多代谢途径而不需细胞色素P450，提示该药与依赖细胞色素P450代谢药物之间相互作用少。动物实验和体外实验发现，普伐他汀具有高度肝脏选择性，它在肝内浓度是其它组织200~500倍，极少影响其他机体细胞功能。

普伐他汀的口服吸收率为34％，口服吸收迅速，吸收后与其它他汀类药物一样，主要作用在肝脏（胆固醇合成的主要场所）。普伐他汀在血浆中的蛋白结合率50％左右，主要与其疏水程度有关。普伐他汀主要通过胆汁排泄，但与其他他汀药物相比，普伐他汀尚有部分以原型形式经肾脏排泄，这种双通道排泄有利于肝功能或肾功能不全患者的药物代偿性排泄。

普伐他汀多国研究(PMS)观察1062例高胆固醇血症患者的降脂效果, 表明普伐他汀(20mg/d)治疗13周, 可使TC、LDL-C和TG分别降低19%、26%和12%（The Pravastain Multinational Study Group.Am J Cardiol, 1993,72:1031）。冠状动脉粥样病变消退分析研究(REGRESS)以普伐他汀40mg/d治疗为期2年, 结果为普伐他汀治疗使TC平均下降20%, LDL-C下降29％, HDL-C上升10%, TG下降7%。并可明显缓减冠心病患者冠脉病变发展过程（Jukema J W, et al. Circulation, 1995,91:2528）。

WOSCOPS、CARE和LIPID均证实普伐他汀40mg/d可使TC下降18%～20%，LDL-C降低25%～28%, HDL-C增加5%, TG降低11%～14%。同时明显降低冠心病死亡率和致残率，并且证实可降低中风发生的危险性。

三个大规模、长时间(超过五年)的临床试验结果表明，大部分患者耐受性好，不良反应发生率在普伐他汀组和安慰剂组间无明显差别。

主要不良反应主要表现为肝脏转氨酶升高，且与药物剂量有关。在PMS中0.2%安慰组和1.1%普伐他汀组病人出现无症状性转氨酶升高(超过正常值3倍以上)。至今尚未见本药所致的长久性肝损害的报道。服用普伐他汀者需监测转氨酶，转氨酶超过正常上限3倍时慎用。

患者可出现肌病甚至无力，以至不能站立; CK可明显升高, 大于正常上限10倍。在PMS中2.6%普伐他汀组和1.5%安慰剂组病人CK值超出正常值4倍以上, 但无肌肉疼痛的临床症状。罕有横纹肌溶解和免疫性肌病的报道。

56．氟伐他汀降脂作用特点及其不良反应有那些？

氟伐他汀(fluvastatin): 又名来适可, 20～80mg, 每晚顿服。氟伐他汀是一种完全人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。该药口服后其绝对生物利用度为24%（9％～50%），但口服10mg氟伐他汀后几乎完全吸收（98%）。氟伐他汀经被多种途径代谢，主要是被细胞色素P450酶CYP2C9催化以及被CYP3A4和CYP2D6代谢少部分，主要从胆汁及粪便中排泄（占90％）。氟伐他汀排泄迅速。其半衰期为1.2小时（0.5~2.3小时），总体清除率为0.97L/h/kg。对于健康人多次给予氟伐他汀并不蓄积，放射标记的氟伐他汀给药29小时后全部被清除

氟伐他汀（20～40mg／d）治疗对原发性高胆固醇血症，可降低LDL-C 19%～31%，降低总胆固醇15%～21%，降低甘油三酯1%～12%，增加HDL-C2 %～10%。氟伐他汀剂量增加至40～80mg/天，可使LDL-C继续降低6%以上。

分析1621例高脂血症患者服用氟伐他汀的效果显示, 每日服20mg（n=747）、40mg（n=748）及80mg（n=257），治疗24周后，分别使LDL-C降低22%、25%和36%；HDL-C分别增加3.3%、4.4%及5.6%；使甘油三酯分别降低12%、13.5%及18%；Apo B下降分别为19%、18%和28%。对10428例原发性高胆固醇血症病人临床观察显示，服用氟伐他汀20 mg/d或 40mg/d，8～12周后LDL-C下降21%～38%。

在FLARE试验中，比较氟伐他汀80mg/与安慰剂对球囊血管成形术再狭窄的二级预防的效果，用药26周后，LDL-C下降维持在33%; 氟伐他汀治疗组死亡或心肌梗死发生率1.5%, 而安慰剂组为4%。在LCAS试验的整个受试者中服氟伐他汀者最小管径的减少(-0.028mm) 明显小于安慰剂组(-0.1mm)。(Serruys P W, et al. Eur Heart J, 1998;20:58)

在LISA试验中，对症状性冠心病者及至少血脂中度升高（TC 6.5mmol/L，LDL-C>4.1mmol/L）的病人服氟伐他汀40或80mg/ d达1年。一级终点是心脏事件的发生率。在LISA试验中，服氟伐他汀比安慰剂组的心脏事件发生率明显减少（P<0.05）（Colli S，et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997;17:265）。

氟伐他汀引起的副作用通常较轻且短暂, 包括头疼（8.9%）、消化不良（7.9%）、腹泻（4.9%）、腹疼（4.9%）、恶心（3.2%）、失眠（2.7%）。临床试验中因副作用而停用氟伐他汀的占3.5%。

虽然很少报道氟伐他汀的严重副作用，但偶有关氟伐他汀引起肌痛的报道。服用氟伐他汀的病人中，0.3%的病人出现无症状性肌酸磷酸激酶升高(比正常上限高10倍)，应迅速停药。氟伐他汀可引起肝功能异常，使转氨酶持续升高超过正常上限3倍的发生率约为1.1%, 因转氨酶升高而停药者占0.6%。

57. 阿托伐他汀降脂作用特点及其不良反应有哪些？

阿托伐他汀(atorvastatin)：又名立普妥, 10～80mg, 每日一次。本药口服后吸收迅速，本药半衰期为14小时，经过肝脏和肝外的代谢后主要分泌于胆道，但似乎不经过肠肝循环。仅2%由肾脏排泄，因此肾功能不全对阿托伐他汀的药代动力学无影响。临床试验已证实阿托伐他汀的疗效不受年龄和性别的影响。

多中心、随机、安慰剂对照试验观察了不同剂量阿托伐他汀对原发性高胆固醇血症患者的疗效，疗程为6周。观察到治疗2周后，90%的患者能获得最大疗效。说明阿托伐他汀作用迅速，疗效显著。

对于原发性高甘油三酯血症, 单用阿托伐他汀也能获得疗效显著。56例平均 TG为6.80mmol/L、LDL-C为3.07mmol/L 的原发性高甘油三酯血症分别给予安慰剂或不同剂量的阿托伐他汀治疗后，发现阿托伐他汀除降低TC或LDL-C外，还可剂量依赖性地降低甘油三酯达27%～46%。（Bakker-Arkema R G, et al. JAMA, 1996,275:128）

约50%的糖尿病患者合并血脂代谢紊乱，主要表现为TG增高和低HDL-C水平。阿托伐他汀可同时降低LDL-C和TG，因此对此类患者的疗效显著。在一双盲试验中，165名血脂紊乱的2型糖尿病患者随机给予阿托伐他汀10mg／d，治疗4周后，67%的患者LDL-C降至目标值，治疗4周未达到此标准者剂量分别加倍，疗程26周，阿托伐他汀可分别使TC、LDL-C、VLDL-C、TG、ApoB降低27%、34%、35%、25%、29％，使HDL-C升高12%。

29例纯合子型家族性高胆固醇血症患者给予阿托伐他汀20～80mg/d，可使其中25例患者的LDL-C降低7%～53%，平均降低24%，而另外4例患者对治疗无反应。

对341名冠心病患者随机进行经皮冠状动脉成形术(PTCA)加常规治疗或给予阿托伐他汀降脂治疗(AVERT试验)，追踪18个月后, 发现PTCA组21%（37例）患者发生缺血性事件，而阿托伐他汀治疗组仅13%（22例）发生此事件; 并且后者发生第一次缺血性事件的时间较前者晚。此结果证实在防治冠心病患者缺血性事件发生方面，积极的降脂治疗至少与PTCA的疗效相当（Pitt B, et al. N Engl J Med, 1999,341;70）。

对21个（2502例）已完成的和23个（1769 例）正在进行的阿托伐他汀临床试验的综合性评价发现本药的耐受性好，20%的患者出现不同类型的不良事件，不到2%的患者因此而停药。而在其他他汀类药物，此比例分别为24%和3%。停药的主要原因为恶心、腹痛和肝功能异常。不良反应的发生与阿托伐他汀剂量无明显相关性。约0.7%服药者出现持续性转氨酶升高超过正常3倍以上，多发生在治疗后16周内，所服剂量为10～40mg/d，减少药物剂量或停药后可很快恢复。肌痛、关节痛和肌肉异常的发生率和安慰剂组、对照组无区别。阿托伐他汀治疗组仅1例患者出现症状伴肌酸激酶增高超过正常10倍以上，发生于治疗5～7周时。无患者出现肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭。

58．五种他汀类药物降脂疗效如何比较？

目前在国内临床上可供选择的他汀类降脂药有五种制剂，他们各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某种剂量范围内，这五种他汀类药的降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯以及升高HDL-C的疗效具有可比性（表10）。同时，也发现他汀类药物降低总胆固醇和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但并非呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大一倍时,其降低总胆固醇的幅度仅增加5%, 降低LDL-C的幅度增加7%。

＊Maron D J, et al. Circulation, 2000,101:207.

59.他汀类药物防治冠心病的作用机制是什么？

他汀类是目前临床上应用的最强效降胆固醇药物，应用这类药物防治冠心病所产生的临床益处（冠心病死亡率和致残率减少）很大程度上与其能明显降低血浆胆固醇相关。但近年有不少研究报道，他汀类药物还可能具有以下对冠心病患者产生临床益处的作用：

（1）对血管内皮功能的影响：高胆固醇血症降低血管内皮产生一氧化氮（nitric oxide，NO），同时也增加NO的降解。他汀类药物降低胆固醇，同时可显著改善内皮功能。应用普伐他汀和洛伐他汀进行4个月的短期治疗，发现在48小时动态心电图检查中心肌缺血性发作的频率和强度明显减低。他汀类药物对内皮功能的影响有一部分可能与降脂作用无关。在体外实验中，辛伐他汀和洛伐他汀都可促进人类内皮细胞中NO合成酶基因的转录活性。当给灵长类动物服用普伐他汀，而剂量尚不足以降低LDL时，已发现内皮功能有改善。此外，在一个试验性脑卒中动物模型中观察到，辛伐他汀和洛伐他汀具有剂量依赖性的保护效应，这种效应通过促使内皮NO合成酶的产生而实现，而非其降脂作用所致。

（2）对动脉粥样硬化性斑块细胞成分的影响：在体外试验中，应用药理剂量的他汀类药物能减少平滑肌细胞增生。另外，辛伐他汀和普伐他汀在体外还能减少由氧化型LDL诱导的巨噬细胞增生以及减少暴露于氧化型LDL下的巨噬细胞中胆固醇酯的聚集。他汀类药物也可通过与胆固醇代谢无关的多种途径抑制淋巴细胞和其他血液单核细胞的增生，有关这种作用的临床治疗意义目前正在白血病患者中观察。

（3）对血栓形成和炎症的影响：他汀类药物可以影响血栓形成、红细胞变形能力以及纤溶酶原激活剂抑制剂-1和纤维蛋白原的水平，不同的他汀药物可能对以上各环节影响差异较大。最近对CARE试验进行亚组分析显示普伐他汀降低C-反应蛋白的水平，并明显减少与这个炎症指标相联的心血管事件的高危性。普伐他汀也减少器官排斥反应的发生率以及减少心和肾移植受体自然杀伤细胞的细胞毒性作用。对5742受试者进行研究，随机分为洛伐他汀治疗组和安慰剂组，追踪观察５年；分别于治疗前及治疗１年后采用高敏法测定C反应蛋白（hsCRP）。结果表明基线CRP浓度

升高者冠脉事件明显增加，洛伐他汀治疗使平均血清CRP浓度降低14.8％。同时观察到，血清胆固醇浓度升高者，洛伐他汀治疗能明显减少冠脉事件发生（NNT=47）；血清胆固醇不高但伴CRP升高者，洛伐他汀也能明显减少冠脉事件（NNT=43）；若血清胆固醇和CRP均不高者，洛伐他汀治疗无效（NNT=983）（

Ridker PM, et al. N Engl J M, 2001;344:1959）。

60．他汀类药物治疗急性冠脉综合征有临床益处吗？

已发表的5项大规模临床试验（4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS／TexCAPS）具有下列5 大特点：（1）均应用他汀类降脂药物；（2）追踪观察时间长；（3）治疗后血浆TC和LDL-C降低明显；（4）冠心病死亡率和致残率显著下降；（5）未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。

这5项大规模的试验中，前3项是冠心病的二级预防试验，受试对象为急性冠脉综合征发病后3－6个月的冠心病患者；后2项为冠心病的一级预防试验，受试对象为尚未患冠心病者。所以，从这5项大规模的临床试验结果尚不能确定他汀类降脂药物对急性冠脉综合征患者有同样的临床益处。

最近瑞典的急性心肌梗死注册研究结果表明，急性心肌梗死病人早期应用他汀类药物，生存率明显增加。该试验病人在住院期间即开始接受他汀类治疗，一年死亡率明显减低（RR 0.75，95% CI 0.63-0.89，P=.001，

Stenestrand U. JAMA. 2001;285:430）。德国最大的急性心肌梗死研究中心的MITRA-1和MITRA-2试验取得了与瑞典研究相似的结果。研究发现，20世纪90年代后期他汀类药物的广泛应用（1994年15％，1998年76％）使急性心肌梗死病人的住院死亡率降低13％。第一项关于他汀类药物在急性冠脉综合病人中早期应用的研究是PURSUIT试验。此研究入选3 700例病人，结果表明：无ST段抬高的急性冠脉综合征患者，在住院期间就服用他汀类药物，随后6个月的死亡率明显降低，治疗开始60天内生存率高于未服用他汀类药物者。

积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（MIRACL）的结果于近期已发表。该研究的对象是不稳定心绞痛或无ST段上抬的急性心肌梗死患者，观察在住院96小时内开始服用阿托伐他汀（80mg/d）治疗对急性缺血事件再发生的影响。共计观察了3086例急性冠脉综合征患者，随机、双盲、安慰剂对照试验，研究的首要终点为死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗。平均观察16周后的结果表明，阿托伐他汀积极降脂治疗可降低首要终点发生的危险性16％（P＝0.048）。MIRACL试验结果显示，急性冠脉综合征患者早期应用他汀类药物可显著减少再次缺血事件，不论LDL－C基础水平如何都应当应用。强化降脂治疗有助于稳定动脉粥样硬化斑块，并能改善动脉内皮功能（徐成斌.中国医药导刊.2001；3：127）。

61．为什么要强调在晚上服用他汀类药物？

有研究报道，人类肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶在夜间时活性最高，因而在晚上服用他汀类就有可能产生最大的降胆固醇效果。有人比较了不同时间服用他汀类降脂药物的疗效，观察到同等剂量的他汀类药物，晚上服用时所产生的胆固醇降低幅度较白天服用时增大3％~5％。所以，强调晚上服用他汀类药物是为了获得最好降脂疗效。当然，他汀类药物也可以在任何时间内服用。

62.他汀类药物引起横纹肌溶解症诊断依据有哪些？

目前对横纹肌溶解症诊断依据为服用他汀类药物后出现异常：①病人诉肌无力、肌痛、跛行；②血清肌酸激酶（CK）升高至正常值10倍以上；③肌电图示肌病表现；④肌肉活检为非特异性炎症性改变；⑤尿中出现肌球蛋白。最主要诊断依据为①和②。（周晖，等.中华内科杂志，1999，38：567）

63.他汀类药物为什么会引起横纹肌溶解症？

至今有关他汀类药物引起横纹肌溶解症的机制尚不十分清楚。由于他汀类药物能抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，不仅使细胞内胆固醇合成减少，而且同时使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏, 这些中间物质主要有甲-羟戊酸、法呢醇等。其中甲羟戊酸为合成辅酶Q10的必需物。甲羟戊酸盐缺乏时，细胞合成辅酶Q10发生障碍，产生能量受到抑制，导致细胞能量耗竭最终死亡。临床及实验结果显示补充辅酶Q10可使肌病症状得以改善。法尼醇与某些蛋白质（核层蛋白、G蛋白等）的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化，是这些蛋白质翻译后成熟所必需的。当法尼醇合成减少，则明显影响某些重要蛋白的合成。此外，他汀类药物还可引起细胞内钙载，导致细胞死亡。这些因素都可能导致平滑肌细胞死亡，因而引起横纹肌溶解症。

64.他汀类药物引起横纹肌溶解症应如何处理？

确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药。停药后CK一般在短期内降至正常，肌痛等症状一般在3天至3个月内消失，肌无力症状消失较慢，最长可达1年后才消失。部分病人在每日口服辅酶Q10250mg3个月后，症状完全缓解。部分病人重新服用他汀类药物，并未再引起横纹肌溶解症。

65.他汀类药物引起横纹肌溶解症有哪些诱因？

由于多数他汀药物主要是经由肝细胞内微粒体细胞色素P450中的同功酶（CYP3A4）作用而被分解代谢，当其他也需经该酶作用而分解代谢的药物合用时，会使他汀类药物引起横纹肌溶解症的危险性增加。这些药物包括酮康唑、环孢菌素A、烟酸、左旋甲状腺素、吉非贝齐、红霉素、米贝地尔等。当这些药物与他汀类药物合用时应十分慎重。

此外，如果病人原有其他肌病或肌炎，服用他汀类药物时有加重肌病症状的可能性。

66．贝特类的临床应用特点及其不良反应有哪些？

贝特类口服后容易被肠道吸收，服药后1～2小时内即可检测到血浆中药物浓度。这类药物的t1/2从数小时至24小时不等。大部分经肝脏转化为一种或数种代谢产物，最终衍化为葡糖甘酸从尿液排出。一次口服剂量经24小时的尿液回收率为60%～70%。肾功能衰竭时贝特类血药浓度将增高，不仅t1/2与下降的肾小球滤过率成比例关系，而且容易出现毒副作用如肌炎等。由于香豆素类抗凝药与贝特类存在相互作用，两种药物合用时，抗凝药剂量应减少约1/3～1/2。

贝特类药物的种类较多, 已报道在临床上应用的有:

(1)氯贝特(clofibrate)：又名安妥明, 冠心平, 0.25～0.5g, 3次/d; 是临床上应用最早的一种贝特类降脂药物。由于早年的WHO 试验提示服用该药治疗者非心血管疾病的死亡危险增加, 因而影响该药在临床上的广泛使用。

(2)非诺贝特(fenofibrate)：0.1g, 3次/d; 有微粒化制剂, 又名立平脂, 0.2g/d; 普通型非诺贝特是第二代的苯氧芳酸类药物。

微粒型非诺贝特可使甘油三酯下降39％～55%，总胆固醇下降20%左右，LDL-C降低22%～27%，小而致密的LDL-C(sLDL-C)降低21.5%，VLDL-C降低54%～63%，HDL-C升高26%～29%，Apo B下降22%～23%，并且降低Lp(a)，升高Apo AI。微粒型非诺贝特降低甘油三酯及LDL-C的效用与甘油三酯及LDL-C基础水平成比例关系。

少数患者使用微粒型非诺贝特后一周出现轻度腹胀，并于4周后消失，无特殊不适。长期应用贝特类药物可能诱发类似Ⅰ型自身免疫性慢性肝炎，停药后可逐渐恢复。微粒型非诺贝特可引起谷草转氨酶与谷丙转氨酶的轻度升高。此外，长期应用微粒型非诺贝特可能影响类固醇激素、胆酸的合成。国人应用微粒型非诺贝特可使血清肌酸磷酸激酶升高，但无临床症状。国外报道服用微粒型非诺贝偶可引起多发性肌炎。

(3)吉非贝齐(gemfibrozil)：又名诺衡、康利脂, 0.6g, 2次/d。该药口服后吸收迅速且完全, 口服后1～2小时, 血药浓度达高峰, 血浆半衰期为1.5小时。口服剂量的50%, 于24小时内主要与葡萄糖醛酸结合, 然后经由肾排出, 少数随粪便排出。

赫尔辛基心脏研究证实，吉非贝齐降低甘油三酯43%，也降低冠心病事件发生率（Manninen V, et al. Circulation, 1992, 85:37）。但因其降总胆固醇的效果很弱，这一研究结果未得到普遍重视。而血脂冠状动脉造影试验（LOCAT）是一个更大规模的随机、双盲和安慰剂对照的临床试验，结果表明吉非贝齐能延缓372例冠脉搭桥术后病人32 个月内冠状动脉粥样硬化的进展，有效抑制旁路移植血管的动脉粥样硬化病变的形成。（Frick M H, et al, Circulation, 1997, 96:2137）

退伍军人管理局HDL-C干预合作研究(VA-HIT)对

2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄>50%)进行吉非贝齐与安慰剂比较，受试者的血浆HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dL), LDL-C≤3.6mmol/L(140mg/dL), TG≤3.4mmol/L(300mg/dL)。经过长达5.1年追踪, 观察到吉非贝齐(0.6, 每日二次)治疗使HDL-C升高6%, TG降低31%。吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照组（21.7%）减少22%（P=0.006）；其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07），非致死性心肌梗死的危险性降低23%(P=0.02)；吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别（Rubins H B, et al. N Engl J Med , 1999;341:410）。

(4)苯扎贝特(bezafibrate)：又名必降脂, 0.2g, 3次/d; 有缓释长效制剂，又名脂康平，0.4g/d。苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预试验(BECAIT)是第一个双盲、 安慰剂对照和随机地观察贝特类抗动脉粥样硬化的试验，BECAIT应用血管造影法评价苯扎贝特对92名年轻男性心肌梗死后病人冠心病进展的影响，证实苯扎贝特在显著降低TG后，能够减慢局限性冠状动脉粥样硬化的进程，尤其是基础狭窄<50%的轻到中度的动脉粥样硬化病灶，并降低心肌梗死后存活的年轻病人冠心病事件的发生率(Ericsson C G, et al. Lancet,1996, 347:849)。在苯扎贝特心肌梗死预防（BIP）研究中，对伴HDL－C低下的冠心病患者给苯扎贝特缓释片0.4g/d治疗，随访6.2年。结果表明，与安慰剂组比较苯扎贝特治疗升高HDL-C达18％，降低甘油三酯达21％，但对一级终点（致死性或非致死性心肌梗死或猝死）仅降低7.3％（P＝0.02）(The BIP Study Group.Circulation， 2000;102:21).

主要的不良反应为消化道症状, 偶可引起肌病。长期服用本类药应监测肝肾功能, 若肝肾功能明显异常, 应及时停药。

67. 有哪些药物可升高血浆HDL-C水平?

高危人群的治疗目标是首先降低LDL-C浓度, 然后再采取其他措施升高HDL-C水平。对于少数单纯性低HDL-C而无冠心病者, 尚无固定的治疗指南, 主要是改善生活方式、饮食治疗和戒烟等。而对于已患有冠心病者且伴血浆HDL-C水平低下者应考虑给予药物治疗。然而，治疗的首要目标是降低LDL-C浓度，使冠心病患者的血清LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)。对于升高HDL-C并无具体的目标值。这是因为虽然临床试验结果表明升高HDL-C能降低冠心病的危险性，但无证据支持应达到何种具体的治疗目标值。在临床上对于低HDL-C应予重视，并进行适当的处理：

临床上常用的药物有:

(1) HMG-CoA还原酶抑制剂：据研究该类药物升高血浆HDL-C的作用可能是通过降低CETP的活性所引起。多数文献报道, 单用HMG-CoA还原酶抑制剂仅能增加HDL-C8%左右。如加用烟酸后可使血浆HDL-C水平升高30%。

(2) 烟酸：烟酸对各种情况下的血浆HDL-C浓度均有升高作用, 每日服用烟酸1g即可使血浆HDL-C水平升高。烟酸使血浆HDL-C水平升高的机理包括延缓HDL的分解和减少VLDL的合成。体内VLDL的合成减少后,可使HDL颗粒中的胆固醇酯转移至VLDL颗粒上减少。

(3) 贝特类: 常用的有吉非贝齐(诺衡)、非诺贝特和苯扎贝特等。该类药物通过增加血浆LPL活性及剌激Apo AI合成而使血浆HDL-C水平升高。

(4) 胆酸螯合剂：包括消胆胺和降胆宁。消胆胺能促进Apo AI合成因而剌激肠道新生HDL的生成。文献报道, 消胆胺或降胆宁在使高胆固醇血症患者血浆LDL-C水平降低的同时可使血浆HDL-C升高5%~8%。

68．单纯性血浆胆固醇升高如何选择药物？

这种情况是指血浆胆固醇水平高于正常, 而血浆甘油三酯则正常。可选用的降脂药物有：（1）胆酸螯合剂如消胆胺和降胆宁等；（2）HMG-CoA还原酶抑制剂亦称他汀类，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀等；（3）烟酸。其中以HMG-CoA还原酶抑制剂为最佳选择。

69.血浆甘油三酯升高如何选择药物？

对于无血浆胆固醇升高而仅有轻至中度高甘油三酯血症者，常可通过饮食治疗（主要是限制饮食量）和减轻体重（增加运动量）使血浆甘油三酯水平降至正常, 不必进行药物治疗。而对于中度以上的高甘油三酯血症, 则可选用：（1）鱼油制剂，如多烯康、脉络康等；（2）贝特类调脂药物，如吉非贝齐、非若贝特和苯扎贝特等。

部分富含TG的脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用，这部分主要是残粒脂蛋白（即部分降解的VLDL）。所以，在降低LDL-C的同时，也应降低VLDL-C。将LDL-C与VLDL-C一同称为非HDL-C。对于TG≧200mg/dL者，应将降低VLDL-C（≧30mg/dL）视为次级目标。

对于甘油三酯升高治疗的策略取决TG升高原因和严重程度。

(1)总体情况：临界或高甘油三酯血症者，首要目的是降低LDL-C达到目标值。

(2)TＧ1.7-2.3mmol/L(150-199mg/dL)者，重点放在减轻体重，增加体力活动。

(3)TG2.3-5.7mmol/L(200-499mg/dL)者，非HDL-C(LDL-C＋VLDL-C)成为治疗的次级目标，为了达到非HDL-C的目标值，需要应用药物。可采用增加降ＬＤＬ-Ｃ的药物剂量，或加用烟酸或贝特类。

(4)TG≧5.7mmol/L(≧500mg／dL)，首要任务是通过降低TG来预防急性胰腺炎。选择贝特类或烟酸类。

70.混合型高脂血症如何选择药物？

所谓混合型高脂血症是指既有血浆胆固醇水平升高又有血浆甘油三酶水平升高。这种情况还可分为两种亚型: 以胆固醇升高为主或是以甘油三酯升高为主。若是以胆固醇升高为主, 则首选HMG-CoA还原酶抑制剂; 如果是以甘油三酯升高为主, 则可先试用贝特类, 也可选用HMG-CoA还原酶抑制剂。烟酸类制剂对于这种类型血脂异常也较为适合。

71．什么情况下考虑联合应用降脂药物？

对于严重的高脂血症患者, 单用一种降脂药物可能难以达到理想的调脂效果, 这时可考虑采用联合用药。简单说来, 只要不是同一类调脂药物, 均可考虑联合用药。而临床上常采用的联合用药是:

(1) 对于严重高胆固醇血症, 若单种药物的降脂效果不理想, 可采用HMG-CoA还原酶抑制剂+胆酸螯合剂或+烟酸或+贝特类制剂。

(2)对于重度高甘油三酯血症者, 可采用贝特类+鱼油制剂或+HMG-CoA还原酶抑制剂。

72．他汀类药物与贝特类药物可以联合应用吗？

对于部分病人来说，服用单一的降脂药物，血脂降低难以达到预期的目标值。为了达到使血脂显著降低并达到目标值，联合应用降脂药物就是一个需要考虑的临床问题。然而，在临床上联合应用降脂药物，医生首要考虑的是药物的安全性。从降脂的角度来考虑，他汀类与贝特类联合应用，常能达到最佳的降脂效果。但是，较多文献报道，这两类药物的合用后，病人发生肌病的可能性会明显增加。在2000年6月底在斯德哥尔摩召开的12届国际动脉粥样硬化学术研讨会上，Betteridge教授对降脂药物联合应用的安全性作了专题报告。他认为氟伐他汀20～80mg/d与贝特类药物（吉非贝齐、苯扎贝特）、烟酸、树脂类等联合应用时，任一药物的药代力学均无变化，无患者发生肌病，肝功能亦无临床意义的改变；而降脂药物联合应用可获得更显著的降脂效果。

然而，目前并不提倡他汀类与贝特类药物联合应用。如少数情况确需联合应用他汀类与贝特类药物时，则应注意两类药物的剂量都宜偏小，并不要在同一时间服用两药，例如在早上服用贝特类药物，而在晚上服用他汀类药物，这样可避免两药血浓度高峰时间出现。同时，应更为密切监测肝功能和观察肌病的表现。

73．今后有可能出现哪些新型的降脂药物？

有两类新的降脂药物正在研制中，这两类药物都是血脂代谢相关酶抑制剂。其中一类新药是乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂（avasimibe），其代号为F12511。动物试验的结果表明，该类药物降脂作用很强，可使血浆胆固醇降低50%，降脂作用的强度是阿托伐他汀的3～4倍。另一类新药物是微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂（implitapide）, 其代号为BAY 13-9952。该药能明显地减少血浆甘油三酯浓度。另外，有一种抑制胆固醇吸收的制剂（ezetimibe, SCH58235）已用于临床。在2000年6月底在斯德哥尔摩召开的12届国际动脉粥样硬化学术研讨会上，报告了243例高胆固醇血症患者服用该药的效果，LDL-C的变化为：安慰剂组+4.3%, ezetimibe 0.25mg组 ?.9%; ezetimibe 1mg 组 ?2.9%; ezetimibe 5mg组 -16.4%; ezetimibe 10mg组 -18.7%，2周内达最大降脂疗效。该研究表明，ezetimibe 是一种安全有效的降脂药物。新型的他汀类药物仍在不断地问世。也是在上述国际会议上，有人报告了另一新的他汀类药物（itavastatin, NK-104）的临床疗效观察结果。对于血浆胆固醇>5.7mmol/L者, itavastatin 2mg/d治疗4周后, 总胆固醇降低28%, LDL-C降低38%, 甘油三酯降低23%, HDL-C升高4.2%。另一新的他汀类药物(rosuvastatin，ZD4522)也有临床观察报告。初步临床疗效结果表明，rosuvastatin 2.5mg降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯的作用与阿托伐他汀10mg的疗效相当。